卡非佐米(CARFILZOMIB/CARFILNAT)通过不可逆蛋白酶体抑制驱动多发性骨髓瘤细胞凋亡

　　多发性骨髓瘤患者在经历传统治疗后，常因疾病进展或复发而面临治疗选择日益减少的困境。蛋白酶体抑制剂硼替佐米虽能诱导骨髓瘤细胞死亡，但其神经毒性限制了长期使用。卡非佐米的出现，通过其对蛋白酶体的不可逆抑制与高选择性，为复发难治性患者提供了新的治疗选择，将干预逻辑从“可逆抑制”转向“不可逆阻断”，在提升疗效的同时优化了安全性特征。

　　卡非佐米的机制突破在于其对蛋白酶体20S核心颗粒的不可逆共价抑制。蛋白酶体是细胞内蛋白质降解的主要场所，负责清除错误折叠、损伤或调节性的蛋白质，维持细胞内蛋白质稳态。多发性骨髓瘤细胞因产生大量异常免疫球蛋白，对蛋白酶体活性高度依赖。卡非佐米分子结构中的环氧酮基团能与蛋白酶体β5亚基的N端苏氨酸残基形成稳定的共价键，不可逆地抑制其糜蛋白酶样活性。这种不可逆抑制导致错误折叠蛋白在细胞内大量累积，触发内质网应激，激活未折叠蛋白反应（UPR），最终诱导细胞凋亡。其对糜蛋白酶样活性的抑制效力远高于对胰蛋白酶样活性的抑制，这种选择性减少了对正常细胞的影响。

　　临床验证展现了其在多发性骨髓瘤治疗中的显著价值。在ASPIRE研究中，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd方案）较来那度胺联合地塞米松（Rd方案）治疗复发难治性多发性骨髓瘤，显著延长了中位无进展生存期（26.3个月vs 17.6个月），客观缓解率提升至87%（vs 67%），完全缓解率高达32%（vs 11%）。在ENDEAVOR研究中，卡非佐米单药较硼替佐米单药治疗复发难治性患者，中位无进展生存期更长（18.7个月vs 9.4个月），且周围神经病变发生率更低（12%vs 28%）。

　　安全性特征体现了其不可逆抑制机制的利弊。卡非佐米的常见不良反应包括输液相关反应（约30%）、疲劳（约28%）、贫血（约25%）和呼吸困难（约22%）。心血管事件（如高血压、心力衰竭、心律失常）发生率约为10%，需在治疗前评估心脏功能并密切监测。与硼替佐米相比，其周围神经病变发生率显著降低，但肺部不良反应（如急性呼吸窘迫综合征）风险需警惕。其输液相关反应发生率较高，需按规范进行预处理和缓慢输注。

　　卡非佐米的临床定位为复发难治性多发性骨髓瘤的重要治疗选择。其静脉输注给药方式需在医院进行，通常每周两次或每周一次，联合免疫调节剂和激素可显著提升疗效。对于既往使用硼替佐米后复发或出现严重神经毒性的患者，卡非佐米提供了有效的替代方案。

　　在多发性骨髓瘤靶向治疗的演进中，卡非佐米代表了蛋白酶体抑制剂从“可逆”向“不可逆”的技术升级。它通过更彻底地阻断蛋白酶体功能，实现了对骨髓瘤细胞更强的杀伤力，同时通过优化选择性，降低了某些不良反应，为多发性骨髓瘤的长期管理提供了更有效的工具，推动了精准治疗策略的发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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