普雷西替尼(Gavreto/Pralsetinib)克服多靶点TKI耐药重塑RET突变肿瘤治疗

　　RET基因融合或突变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）与甲状腺癌患者，其疾病进展模式与传统癌症存在显著差异。这类肿瘤依赖于RET激酶的异常激活，传统化疗或广谱靶向药物疗效有限。普雷西替尼的出现，凭借其对RET激酶的高度选择性抑制，为携带RET改变的患者提供了精准的靶向治疗方案，将干预逻辑从“广谱抑制”转向“特异性阻断”，在提升疗效的同时显著降低了脱靶效应带来的毒性。

　　普雷西替尼的机制优势源于其对RET激酶的高选择性与强效抑制。RET原癌基因编码一种受体酪氨酸激酶，在正常生理条件下参与细胞发育与分化。在肿瘤中，RET基因可通过染色体易位形成融合基因（如KIF5B-RET）或发生点突变（如M918T），导致RET激酶持续激活，驱动下游PI3K/AKT、MAPK、PLCγ等信号通路异常，促进肿瘤细胞增殖、存活与侵袭。普雷西替尼作为一种口服、高选择性的ATP竞争性RET抑制剂，其分子结构经过精心设计，能高效、特异地结合RET激酶的ATP结合口袋，有效抑制野生型RET以及多种融合和突变型RET的活性，IC50值远低于对其他激酶的抑制值，从而实现对RET驱动信号的精准阻断。

　　临床验证展现了其在RET改变肿瘤中的卓越价值。在ARROW研究中，普雷西替尼治疗RET融合阳性的NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达65.8%，其中初治患者ORR高达70.6%，经治患者ORR为61.1%，中位缓解持续时间（DOR）为22.3个月。在RET融合阳性的甲状腺癌患者中，ORR也达到68.6%，颅内客观缓解率高达85.7%，显示出良好的血脑屏障穿透能力。这种持久且深度的缓解，显著改善了患者的无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）。

　　安全性特征体现了其高选择性的临床优势。普雷西替尼的常见不良反应包括便秘（约52%）、高血压（约48%）、疲劳（约42%）、肌肉骨骼疼痛（约38%）和腹泻（约35%），多为轻中度。由于其对RET的高度选择性，与多靶点激酶抑制剂（如卡博替尼、凡德他尼）相比，肝酶升高、手足综合征、蛋白尿等不良反应发生率显著降低。需注意的不良反应包括高血压（需监测并管理）和潜在的胚胎-胎儿毒性。

　　普雷西替尼临床地位在于为RET改变肿瘤患者提供了专门的靶向治疗药物。其口服给药（每日一次）便于门诊管理，疗效不受既往治疗线数影响，为初治和经治患者均提供了有效的治疗选择。对于脑转移患者，其优异的颅内疗效也提供了重要的治疗价值。

　　在精准肿瘤学的演进中，普雷西替尼代表了从“广谱靶向”向“精准靶向”的重要进步。它通过高度特异性的分子设计，实现了对特定驱动基因的高效抑制，同时最大限度地减少了对正常细胞的干扰，为RET改变肿瘤患者带来了更安全、更有效的治疗方案，推动了肿瘤精准治疗的深入发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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