伐美妥司他(Ezharmia/Valemetostat)帮助T细胞淋巴瘤患者带来表观遗传治疗新希望 　　伐美妥司他

　　伐美妥司他于2022年9月26日获日本厚生劳动省批准上市，作为全球首个EZH1/2双重抑制剂，用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤，标志着T细胞淋巴瘤治疗进入表观遗传靶向时代。这款口服高选择性抑制剂通过抑制组蛋白赖氨酸甲基转移酶活性，调控肿瘤相关基因表达，阻断恶性T细胞增殖，为复发难治性T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。

　　在作用机制方面，伐美妥司他展现出独特的双重抑制特性。EZH1和EZH2是催化组蛋白H3在赖氨酸27处三甲基化的甲基转移酶，这种抑制性转录谱与基因沉默广泛相关。伐美妥司他通过双重抑制EZH1和EZH2，阻止H3K27me3形成，增加与免疫功能有关的基因（如SLA、PAG1）的表达，而这些基因可被H3K27me3抑制。这种表观遗传调控机制使得伐美妥司他能够精准靶向肿瘤细胞的异常基因表达模式，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。

　　伐美妥司他主要用于治疗复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）及外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。推荐剂量为每日一次，空腹口服200mg，需在餐前1小时或餐后2小时服用，以避免食物影响吸收。根据患者耐受性（如骨髓抑制程度）可进行剂量调整，最低可调整至50mg每日一次。临床研究显示，在ATL患者中，II期研究显示客观缓解率（ORR）达48%，完全缓解率20%，中位缓解持续时间12.3个月。在PTCL患者中，VALENTINE-PTCL01研究显示ORR为44%，完全缓解率14%，中位无进展生存期5.5个月。亚型分析显示，AITL患者ORR达54.8%，PTCL-NOS患者为31.7%，提示对表观遗传调控依赖性强的亚型更敏感。

　　在安全性方面，伐美妥司他的主要不良反应为血液系统毒性。常见不良反应包括血小板减少（48.4%）、贫血（28.4%）、中性粒细胞减少（21.8%）、白细胞减少（13.3%）、脱发（20%以上）、恶心、腹泻、味觉障碍（31.6%）、疲劳、食欲减退等。严重不良反应包括骨髓抑制、感染（如上呼吸道感染、耶氏肺孢子菌肺炎）、二次恶性肿瘤（如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征）等。治疗前及期间需定期检测全血细胞计数，及时处理骨髓抑制。建议高风险患者联用磺胺类药物预防肺孢子菌肺炎。育龄期男女需严格避孕，治疗期间及末次给药后2周内需采取有效避孕措施。

　　伐美妥司他的药代动力学特征显示，高脂餐可使Cmax和AUC分别降至空腹的48.7%和70.3%，因此需空腹服用。血浆蛋白结合率为94%-95%，主要与α1-酸性糖蛋白结合。药物主要通过CYP3A氧化生成代谢物CALZ-1809a，80%经粪便排出（64.9%为原形），15.6%经尿排泄。在药物相互作用方面，与强CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂合用时，需将伐美妥司他剂量降至100mg或50mg。伐美妥司他可抑制P-gp，增加地高辛等药物毒性风险，因此合用时需密切监测。

　　伐美妥司他的上市为复发或难治性T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择，填补了该领域的治疗空白。随着临床应用的深入和联合治疗策略的探索，伐美妥司他在T细胞淋巴瘤治疗领域的价值将进一步得到验证，为更多患者带来生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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