氘可来昔替尼(Sotyktu/Deucravacitinib)通过变构抑制TYK2显著改善中重度斑块状银屑病患者的皮损

　　斑块状银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，其发病与白介素-23/辅助性T细胞17轴信号通路的过度活化密切相关。传统系统治疗如甲氨蝶呤、环孢素等虽有效但毒性显著，生物制剂则多为注射给药。靶向Janus激酶家族的小分子抑制剂为口服治疗提供了可能，但第一代JAK抑制剂因缺乏选择性，可能因抑制JAK1、JAK2、JAK3而增加感染、血栓等风险。氘可来昔替尼的临床价值，在于其作为全球首个高选择性酪氨酸激酶2变构抑制剂，通过独特的“变构抑制”机制精准靶向TYK2的假激酶结构域，在阻断白介素-23、白介素-12、I型干扰素等致病信号的同时，理论上避免了干扰其他JAK家族介导的生理信号通路，从而为银屑病患者提供了一个兼具口服便利性与潜在更优安全性的新型治疗选择。

　　实现这种高选择性的关键，在于其创新的变构抑制机制。与传统的ATP竞争性JAK抑制剂不同，氘可来昔替尼不直接结合于TYK2激酶的ATP结合口袋，而是特异性结合于TYK2的假激酶结构域。假激酶结构域通常起自身调节作用。氘可来昔替尼的结合使假激酶结构域发生构象变化，从而“锁定”整个TYK2蛋白，阻止其从非活性构象向活性构象转变。这种独特的变构抑制机制，使其对TYK2具有高度选择性，在临床相关浓度下对JAK1、JAK2、JAK3的抑制活性极低。由于白介素-23受体信号依赖TYK2和JAK2的二聚体传导，而I型干扰素受体信号依赖TYK2和JAK1，氘可来昔替尼通过选择性抑制TYK2，可在一定程度上阻断这些致病通路，同时最大程度地保留了由其他JAK同工酶介导的重要生理功能（如由JAK2介导的红细胞生成、由JAK3介导的淋巴细胞发育等）。这为其改善治疗指数提供了结构基础。

　　评估其疗效与安全性的核心证据，来源于两项名为POETYK PSO-1和PSO-2的关键性III期研究。该研究纳入了中重度斑块状银屑病患者，随机接受氘可来昔替尼、安慰剂或阿普米司特治疗。研究结果显示，在第十六周时，氘可来昔替尼组达到银屑病面积与严重程度指数改善百分之七十五的患者比例，以及达到皮损完全清除或几乎完全清除的患者比例，均显著高于安慰剂组和阿普米司特组。疗效在第五十二周得以维持。在头皮、指甲银屑病等特殊部位也观察到显著改善。安全性方面，最常见的不良事件包括鼻咽炎、上呼吸道感染、头痛、腹泻和痤疮。至关重要的是，在长达三年的长期扩展研究中，未观察到与JAK抑制剂类别相关的不良事件风险显著增加，如严重感染、恶性肿瘤、主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞及实验室异常（如贫血、中性粒细胞减少、肝酶升高）的发生率与背景预期相当。这与TYK2变构抑制的高选择性特征相符。尽管如此，作为免疫调节剂，对其长期安全性的监测仍在持续进行中。

　　因此，氘可来昔替尼的临床定位，是为中重度斑块状银屑病成人患者提供一种高效、口服、具有新型作用机制的系统治疗。其适应症明确用于适合系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。这使其成为继生物制剂、磷酸二酯酶4抑制剂之后的重要口服治疗选择，特别适合偏好口服给药、或对传统口服药物疗效/安全性不满意、以及对生物制剂有顾虑的患者。治疗采用每日一次、固定剂量口服，无需常规实验室监测，大大提升了便利性。治疗决策需综合评估患者的疾病严重程度、治疗史、合并症及个人意愿。其核心价值在于，通过一种高选择性的创新机制，在保持优异疗效的同时，初步展现了优于传统口服免疫抑制剂、且可能具有差异化安全性的治疗前景。

　　氘可来昔替尼的成功获批与应用，是银屑病小分子靶向治疗领域的重要突破。它验证了“变构抑制TYK2”这一策略的临床可行性，为选择性调节JAK-STAT通路开辟了全新路径。这不仅为银屑病患者提供了重要的新武器，其高选择性特性也为该类药物在其他免疫介导的炎症性疾病（如银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等）中的应用探索注入了信心，并可能重塑医生和患者对JAK抑制剂类药物的安全性认知。未来，积累更长期的真实世界安全性数据、探索其在特殊人群及联合治疗中的价值、以及进一步阐明其在不同免疫疾病中的精准作用机制，将是持续挖掘其临床潜力的关键方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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