达唯珂/他泽司他(Tazverik/Tazemetostat)开创上皮样肉瘤与滤泡性淋巴瘤治疗新路径

　　达唯珂（他泽司他）作为全球首个获得批准的口服EZH2抑制剂和首个选择性EZH2抑制剂，其问世标志着针对特定基因突变肿瘤的靶向治疗进入了表现遗传调控的新维度，为携带EZH2激活突变的复发或难治性滤泡性淋巴瘤以及不适合完全切除的上皮样肉瘤患者提供了前所未有的精准治疗选择。EZH2是果蝇zeste基因增强子同源物2的简称，作为多梳抑制复合物2的关键催化亚基，其主要功能是通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化来抑制靶基因转录，在细胞分化、增殖和衰老中扮演核心角色。在多种癌症中，EZH2的功能异常（包括获得性功能突变或过表达）会导致抑癌基因被异常沉默，从而驱动肿瘤发生。达唯珂通过直接且高选择性地抑制EZH2的甲基转移酶活性，逆转组蛋白H3K27的异常甲基化状态，重新激活那些被沉默的抑癌基因，进而诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。

　　在上皮样肉瘤这种罕见且侵袭性强的软组织肉瘤中，超过90%的病例存在INI1（SMARCB1）基因的缺失，这导致EZH2功能代偿性上调，成为肿瘤生长的关键依赖。在滤泡性淋巴瘤中，约20-25%的患者肿瘤携带EZH2激活突变。基于两项关键的单臂临床试验数据，达唯珂展现了显著的抗肿瘤活性。对于携带EZH2突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者，客观缓解率可达69%，完全缓解率为12%；而对于野生型EZH2的患者，客观缓解率也有34%。在不适合手术的上皮样肉瘤患者中，客观缓解率为15%，部分患者获得了持久的疾病稳定。该药推荐剂量为每日两次，每次800毫克，口服给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

　　在安全性方面，达唯珂表现出相对可控的不良反应谱。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、呕吐、食欲下降、便秘和呼吸道感染。需要关注的潜在严重风险包括继发性恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病）和胚胎-胎儿毒性。与传统的细胞毒性化疗相比，达唯珂作为靶向药物，其疗效基于特定的生物标志物，为符合条件的患者提供了疗效更优、毒性更具特异性的选择。与同类的其他在研EZH2抑制剂相比，达唯珂是首款获批的药物，确立了在该靶点上的领先地位。达唯珂的临床应用，不仅为两类难治性肿瘤患者带来了新的生存希望，更重要的意义在于，它验证了以EZH2为靶点的表现遗传治疗策略在实体瘤和血液肿瘤中的可行性，将精准医疗的范畴从基因序列变异扩展到了基因表达调控的表观遗传层面，开启了癌症治疗的新篇章。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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