沃拉西尼(Voranigo/Vorasidenib)在低级别胶质瘤治疗中实现主动疾病干预

　　低级别胶质瘤在神经肿瘤治疗中面临独特挑战，特别是携带IDH1/2突变的肿瘤，虽然生长相对缓慢，但具有最终向高级别转化的风险，且手术和放疗可能带来不可逆的神经功能损伤。沃拉西尼的临床应用，通过选择性抑制突变型IDH1/2酶的异常活性，旨在纠正肿瘤细胞的致癌代谢状态，为术后观察期或无法耐受放化疗的患者提供了一种主动延缓疾病进展的口服靶向治疗选择，代表了神经肿瘤治疗从被动观察向主动干预的转变。

　　从分子作用层面看，其治疗效应源于对肿瘤特异性代谢产物的精确调控。IDH1/2基因突变导致其催化产物从α-酮戊二酸转变为致癌代谢物2-羟戊二酸。2-羟戊二酸在细胞内积累，通过竞争性抑制依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，导致全基因组DNA高甲基化，阻碍细胞正常分化。沃拉西尼是一种选择性、脑渗透性突变型IDH1/2抑制剂，与突变型IDH1/2酶的变构位点结合，可逆地抑制其催化功能，使肿瘤细胞内2-羟戊二酸水平降低>90%。在临床前模型中，这种抑制可诱导肿瘤细胞分化、衰老或凋亡，并可能恢复部分免疫微环境功能。与既往治疗相比，其作用机制不依赖细胞毒性，而是通过“代谢纠正”实现疾病控制。

　　临床研究数据呈现了明确的疾病控制证据。在名为INDIGO的关键性III期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，纳入了携带IDH突变、未经放疗或化疗的2级胶质瘤术后患者。主要终点为无进展生存期。在中位随访14.2个月时，沃拉西尼组的中位无进展生存期显著优于安慰剂组，疾病进展或死亡风险降低61%。在更长时间随访中，中位无进展生存期差异进一步扩大。关键次要终点方面，至下一次干预时间也显著延长。影像学评估显示，沃拉西尼组肿瘤体积平均减少1.3%，而安慰剂组增加14.4%。癫痫发作频率、患者报告的生活质量评分也观察到显著改善。安全性方面，最常见不良事件包括疲劳、头痛、肝酶升高、恶心等，多为1-2级。需特别关注的3级不良事件为肝酶升高，发生率约10%，但通常可通过剂量调整或暂停用药管理。未报告治疗相关死亡事件。

　　临床应用已形成基于分子分型的标准化路径。基于INDIGO研究结果，沃拉西尼的适应症定位为治疗携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤术后患者。治疗决策前必须通过分子检测确认IDH突变状态。标准剂量为每日一次口服，在肝酶监测下可长期维持。治疗期间需每月监测肝功能，定期进行影像学和神经功能评估。对于存在严重肝功能不全、活动性感染或未控制癫痫的患者需谨慎使用。其价值在于，为这部分传统上采用“观察等待”策略的患者，提供了一个主动控制疾病、延缓进展且保留神经功能的治疗选项。

　　从神经肿瘤学发展视角看，沃拉西尼代表了对低级别胶质瘤治疗范式的创新。其成功不仅为IDH突变患者提供了首个靶向治疗，更重要的是验证了“代谢靶向”在脑肿瘤治疗中的可行性，将治疗窗口前移至疾病早期阶段。这种治疗策略避免或推迟了放化疗的应用，有助于保留患者的认知功能和生活质量。目前，其在高级别胶质瘤、其他IDH突变实体瘤中的应用仍在探索中，联合放疗、化疗或免疫治疗的策略也在研究中。随着对IDH突变肿瘤生物学和耐药机制的深入了解，沃拉西尼在胶质瘤全程管理中的角色将持续优化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：沃拉西德尼(Voranigo/vorasidenib)作为突变型IDH1/2抑制剂治疗低级别脑胶质瘤的新策略

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