格拉吉布(Daurismo/glasdegib)基于CTLA-4-Ig融合蛋白机制实现选择性免疫抑制

　　对于新诊断的急性髓系白血病老年或合并症较多的患者，标准的高强度诱导化疗常因过高的毒性和死亡率而无法实施，这使得“不适合强化疗”成为该群体治疗决策中的核心困境与关键定义。传统的低强度治疗方案如低剂量阿糖胞苷，虽然耐受性更佳，但疗效有限。格拉吉布（Glasdegib）的研发与应用，正是针对这一治疗空白，它作为一种口服的Hedgehog信号通路抑制剂，与低剂量阿糖胞苷联合，为非强化疗适应症患者提供了首个经随机试验证实可显著延长总生存期的靶向联合方案，其价值在于为这部分预后通常较差的群体引入了一种新的治疗模式。

　　该药物的作用机制着眼于肿瘤微环境与白血病干细胞这一深层领域。Hedgehog信号通路在胚胎发育和干细胞维持中起着关键作用，而在多种血液恶性肿瘤中，该通路被异常激活，尤其在维持白血病干细胞的自我更新、存活及耐药性方面扮演重要角色。格拉吉布作为一种平滑受体拮抗剂，能够选择性抑制Hedgehog通路的关键信号转导成分，从而干扰白血病干细胞赖以生存的“生态位”。其与低剂量阿糖胞苷（一种细胞毒性化疗药）的联合，理论上构成了协同作用：阿糖胞苷主要杀伤增殖活跃的白血病母细胞，而格拉吉布则旨在破坏更具耐药性和自我更新能力的白血病干细胞池及其支持的微环境，从而可能延缓疾病复发，带来更持久的疾病控制。

　　一项关键的随机、开放标签的II期临床试验为此联合方案提供了核心证据。该研究纳入新诊断的、因年龄大于等于75岁或存在严重合并症而不适合接受强化疗的急性髓系白血病患者。结果显示，与单用低剂量阿糖胞苷相比，格拉吉布联合低剂量阿糖胞苷治疗显著延长了患者的中位总生存期，并提高了完全缓解率。基于这一明确的生存获益，该联合方案获得了监管批准，确立了其在特定患者群体中的治疗地位。值得注意的是，其应用需严格遵循“不适合强化疗”的筛选标准，并在治疗启动前对患者进行全面的获益-风险评估。

　　由于作用机制独特，格拉吉布呈现出与细胞毒性药物不同的安全性特征。最常见的不良反应包括肌肉痉挛、味觉障碍、疲劳、恶心、食欲下降和脱发。其中，肌肉痉挛（通常影响腿部）和味觉障碍（味觉改变或丧失）是其相对特征性的副作用，虽然多数为轻至中度，但可能持续存在，对患者生活质量产生影响，需要主动的沟通和对症支持管理。此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期女性及男性患者必须采取严格的避孕措施。治疗期间还需监测心电图，因其可能导致QT间期延长。对不良反应的预见性教育、及时干预以及必要时调整剂量，是保障治疗顺利实施的关键。

　　格拉吉布的临床引入，其意义不仅在于为非强化疗适应症的急性髓系白血病患者增加了一个有效的治疗选择，更在于它验证了针对白血病干细胞及其微环境作为治疗靶点的可行性。它代表了一种从单纯杀伤快速增殖细胞，转向同时干预维持疾病根源的干细胞生态位的治疗策略。当前，对其疗效机制的深入探索、与去甲基化药物等其他低强度方案的联合应用研究，以及探索其在其他血液肿瘤中的潜力，是该领域的重要发展方向。此药物的应用实践，体现了在老年和体弱患者群体中，通过靶向药物与低强度化疗的协同，在耐受性与疗效之间寻求更佳平衡点的精准医疗理念，为改善这部分难治人群的预后提供了新的思路与工具。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：格拉吉布(Glasdegib/Daurismo)是改善老年急性髓系白血病预后的关键靶向药物

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