多塔利单抗(dostarlimab/Jemperli)证实免疫检查点抑制剂在局部晚期阶段的根治潜力

　　当一项临床试验的数据因其异常出色的结果而需要被反复核实时，它通常意味着某个治疗范式正在被打破。多塔利单抗在局部晚期错配修复缺陷型直肠癌中的早期研究，便提供了这样一个震撼性的案例。传统的治疗路径——先行放化疗再手术——在这部分患者面前，首次被一种全新的可能性挑战：仅通过免疫治疗，能否在避免手术及其永久性伤害的前提下，实现肿瘤的完全消退和长期控制？这一设想的提出，标志着肿瘤治疗逻辑开始从“最大耐受性治疗”向“最小有效性干预”进行关键性试探。

　　这一设想的生物学基础，在于肿瘤细胞因dMMR缺陷而产生的“高度免疫原性”。错配修复功能的缺失，导致细胞在分裂时产生大量基因突变，这些突变进而产生大量异常蛋白，即新抗原。这些新抗原如同挂在肿瘤细胞表面的“异常旗帜”，使其更容易被人体自身的免疫系统识别为“异类”。多塔利单抗作为一种抗PD-1单克隆抗体，其作用正是解除免疫T细胞受到的抑制，恢复它们识别并攻击这些挂着“异常旗帜”的肿瘤细胞的能力。在dMMR肿瘤这个特定的背景下，免疫系统一旦被激活，其攻击往往异常强烈且精准。

　　正是基于这一原理，其临床开发路径呈现出独特的双焦点。一方面，它已获批用于治疗既往含铂化疗后进展的dMMR晚期子宫内膜癌，这与其他PD-1抑制剂在泛瘤种dMMR肿瘤中的定位类似。另一方面，真正引起领域轰动的，是其在dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗中的开创性研究。小规模但极具颠覆性的数据显示，所有参与研究的患者在仅使用多塔利单抗后，都达到了临床完全缓解，在长达数年的随访中均未出现复发，且避免了放化疗和手术。尽管仍需更大规模研究验证，但这已足以动摇该领域固有的治疗范式。

　　鉴于其强大的免疫激活能力，其安全性特征与同类PD-1抑制剂相似，但管理至关重要。常见的不良反应包括疲劳、皮疹、瘙痒等。需要高度警惕的是免疫相关不良反应，如结肠炎、肝炎、肺炎和内分泌疾病等。这些反应源于免疫系统对正常组织的攻击，需要早期识别并通过暂停给药、使用皮质类固醇等免疫抑制剂进行干预。治疗的成功不仅取决于肿瘤是否缩小，更取决于对这些潜在、可逆的免疫毒性的精细管理。

　　多塔利单抗在dMMR肿瘤中的探索，尤其是其在局部晚期疾病中展现的“无化疗无手术”治愈潜力，其意义已超越了一款药物的成功。它极有力地证明了，在生物标志物精准筛选的人群中，免疫治疗可以作为一种潜在的根治性手段。这促使整个肿瘤学界重新思考某些类型癌症的标准治疗模式：对于高度免疫原性的肿瘤，强力但短期的免疫攻击，是否可能比传统的、带来永久性功能损害的根治性手术或放疗更为优越？它不仅仅是一个新的治疗选择，更像是一个强烈的信号，指向一个未来：在那里，对肿瘤生物学特性的深刻理解，将可能使部分患者以更小的代价，获得更持久的治愈。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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