阿培利司/阿培利斯(PIQRAY)晚期乳腺癌内分泌耐药后的新希望

　　阿培利斯是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），于2023年在中国获批上市，联合氟维司群用于治疗既往接受过内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。该药物的上市为内分泌耐药这一临床难题提供了新的解决方案，标志着乳腺癌内分泌治疗进入了"降解剂"时代。激素受体阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，虽然内分泌治疗有效，但多数患者最终会出现耐药，传统二线治疗选择有限，阿培利司等新型药物的出现改变了这一困境。

　　阿培利司的作用机制与传统内分泌药物有本质区别。传统药物如他莫昔芬是雌激素受体拮抗剂，通过与雌激素受体结合阻断雌激素信号，但耐药后受体可能发生突变或构象改变导致药物失效。阿培利司则通过直接诱导雌激素受体降解发挥作用，它结合雌激素受体后，会改变受体构象，促进其泛素化修饰，进而被蛋白酶体降解，从源头上清除雌激素受体蛋白，彻底阻断雌激素信号通路。这种"降解而非阻断"的机制使其对野生型和突变型雌激素受体均有效，且不易产生耐药。此外，阿培利司还能抑制PI3Kα亚基，而PI3K/AKT/mTOR通路是内分泌耐药的重要机制之一，这种双重作用机制为其在耐药患者中的疗效提供了理论基础。

　　该药物适用于激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，且需为既往接受过内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）后疾病进展。推荐剂量为每日一次300mg口服，需与食物同服以提高生物利用度，联合氟维司群500mg肌肉注射（第1、15、29天，之后每28天一次）。关键临床试验数据显示，在既往内分泌治疗失败的患者中，阿培利司联合氟维司群组的中位无进展生存期达11.0个月，而单用氟维司群组仅为5.7个月，疾病进展风险降低35%。客观缓解率方面，联合组为32.4%，显著高于对照组。这些数据表明，阿培利司能显著逆转内分泌耐药，延长患者的无进展生存时间。

　　在安全性方面，阿培利司的主要挑战在于其不良反应管理。常见不良反应包括高血糖、皮疹、腹泻、恶心、疲劳等，其中高血糖发生率较高，约65%的患者出现任何级别的血糖升高，3-4级高血糖发生率为33%，需密切监测血糖并必要时使用降糖药物。其他需关注的不良反应包括皮疹、口腔炎、肝功能异常等。与依维莫司联合依西美坦等其他二线方案相比，阿培利司的疗效数据更优，但高血糖等代谢毒性需要更积极的管理。总体而言，阿培利司为内分泌耐药乳腺癌患者提供了新的有效选择，但需在专科医生指导下使用，并做好血糖等不良反应的密切监测。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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