Daraxonrasib(RMC-6236)在临床前研究中展示克服RAS多重突变类型的治疗潜力

　　长期以来，针对RAS家族致癌蛋白的药物研发因其表面平滑、缺乏传统结合口袋而被视为重大挑战，尤其是对非G12C突变型RAS仍缺乏有效靶向疗法。Daraxonrasib（RMC-6236）的诞生代表着这一领域的范式突破，作为首个进入临床开发的口服、强效、选择性RAS(ON)多突变体抑制剂，它不依赖于特定的单一突变氨基酸（如G12C），而是旨在广泛抑制携带多种常见激活突变（如G12V、G12D、G13D、Q61H等）的活性状态RAS蛋白，为近四分之一由不同RAS突变驱动的癌症患者带来了全新的治疗希望。

　　该分子的核心机制创新在于其独特的“分子胶”作用模式。与既往仅能结合失活状态RAS-GDP或特定突变位点的药物不同，Daraxonrasib被设计为可与活性状态RAS-GTP结合，并同时与伴侣蛋白亲环素A形成稳定复合物。这种三方结合迫使RAS蛋白发生构象变化，将其锁定在一种非活性的“禁锢”状态，从而阻断其与下游效应器（如RAF）的正常相互作用，从上游源头切断MAPK等关键致癌信号通路的传导。这种机制使其具备了潜在广谱抑制多种RAS突变活性的能力。

　　临床前研究数据为其理论优势提供了有力支持。在携带多种KRAS突变（包括G12V、G12D、G12R、G13D等）的细胞系和动物模型中，Daraxonrasib均显示出强大的抗增殖活性与肿瘤消退效果。尤其值得注意的是，其在KRAS G12C抑制剂获得性耐药模型（如Y96D等二次突变）中也表现出活性，提示其可能克服部分现有药物的耐药问题。这些数据共同构成了其推进至临床研究的坚实基础，并初步验证了其“泛RAS突变”抑制的设想。

　　鉴于其作用机制旨在广泛抑制一个核心致癌通路，预期的安全性管理成为临床转化的关键考量。由于其靶向的是在正常细胞信号传导中也发挥重要作用的RAS蛋白，预计其毒性谱可能主要与MAPK通路被广泛抑制相关。临床前模型提示可能的不良反应包括皮疹、腹泻及一定程度的骨髓抑制。首次人体试验的核心目标之一，便是确定其在不同RAS突变型肿瘤患者中的最大耐受剂量、二期推荐剂量及初步的安全性特征，特别是对皮肤和胃肠道系统的影响。

　　该药物的临床开发路径正围绕其核心特性——广谱潜力展开。早期临床试验正在招募携带多种常见RAS突变（包括但不限于G12V、G12D、G13D、Q61H）的晚期实体瘤患者，以评估其安全性与初步疗效。未来关键探索方向包括：明确其在不同RAS突变亚型中的疗效差异；评估其与上下游通路抑制剂（如SHP2、MEK、EGFR抑制剂）的联合策略以增强抗肿瘤活性或克服耐药；以及探索其在RAS突变型肿瘤一线治疗或辅助治疗中的潜力。

　　Daraxonrasib的研发进展，标志着RAS靶向治疗从“不可成药”到“逐个攻克”最终迈向“广谱抑制”的战略演进。若其临床疗效得到证实，它将有望从根本上改变RAS突变型癌症的治疗格局，为大量缺乏靶向药物的患者提供首个口服广谱选择。其成功不仅将是一个药物的胜利，更将证明通过靶向蛋白活性构象和利用细胞伴侣蛋白的新策略，能够攻克以往被认为无法靶向的致癌蛋白，为整个靶向治疗领域开辟全新方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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