阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)在经治KRAS/G12C突变非小细胞肺癌中验证疗效

　　临床实践中，KRAS G12C突变作为非小细胞肺癌的常见驱动变异，其靶向治疗需求曾长期未被满足。阿达格拉西布的研发突破，标志着针对这一特定突变体的精准治疗从理论走向现实。作为一款高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，其核心价值在于能够共价结合并锁定处于非活性状态的突变KRAS蛋白，有效抑制其信号传导，从而为既往接受过至少一种系统性治疗的患者提供了明确的靶向治疗路径，改变了该类患者依赖传统化疗为主的治疗格局。

　　从分子作用层面分析，其疗效基础在于对特定蛋白构象的精准锁定。KRAS G12C突变导致第12位甘氨酸被半胱氨酸替换，阿达格拉西布的分子结构被设计为可特异性嵌入该突变蛋白表面新形成的“开关II口袋”，并与半胱氨酸残基形成共价键。这种结合将KRAS G12C稳定在其失活的GDP结合状态，阻止其向活化的GTP结合状态转换，进而持续阻断下游的MAPK等促生长信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡。相较于早期尝试，其更高的靶点选择性和更强的结合力是临床疗效的关键。

　　关键性II期临床试验KRYSTAL-1的数据为其实用价值提供了核心支撑。在既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗显示了具有临床意义的疗效：经独立评审委员会评估的客观缓解率超过百分之四十，疾病控制率接近百分之八十，且观察到颅内转移灶的应答。该数据支持其获批用于该经治人群，为疾病进展后提供了重要的靶向治疗选项。

　　管理此类强效靶向药物，需系统掌握其特定的不良反应谱。阿达格拉西布最常见的不良反应涉及胃肠道系统（如腹泻、恶心、呕吐）和肝脏（转氨酶升高）。此外，肾功能损害（肌酐升高）、疲劳及QT间期延长也需关注。大多数不良反应为1-2级，通过支持治疗、剂量调整或暂停用药可得以管理。治疗前及治疗期间对肝功能、肾功能、电解质及心电图进行常规监测是保障安全用药的必要措施。

　　面对靶向治疗中必然出现的获得性耐药，前瞻性探索正在进行。临床前及早期临床数据提示，耐药机制可能涉及KRAS本身的二次突变（如Y96C）、上游信号（如EGFR、SHP2）再激活或旁路途径（如MET）的活化。因此，当前研究重点聚焦于探索阿达格拉西布与SHP2抑制剂、EGFR抑制剂、免疫疗法等不同作用机制药物的联合策略，以期延缓或克服耐药，延长患者的临床获益时间。

　　阿达格拉西布的成功应用，不仅为KRAS G12C突变型肺癌患者带来了精准的治疗工具，更深层次地验证了通过小分子共价抑制靶向KRAS这一“不可成药”靶点的可行性。它的出现推动了在晚期非小细胞肺癌中常规进行包括KRAS在内的广泛基因检测的临床实践，并激励了对其他KRAS突变亚型（如G12D、G12V）抑制剂的研发。其从实验室到临床的转化，是肿瘤精准治疗攻克传统难题的又一标志性进展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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