赛普替尼(Retevmo/selpercatinib)以RET融合/突变抑制突破肺癌甲状腺癌精准治疗瓶颈

　　赛普替尼（Selpercatinib，商品名Retevmo）是一种高选择性RET激酶抑制剂，通过精准抑制RET基因融合或突变驱动的肿瘤信号，为RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变甲状腺髓样癌、RET融合阳性甲状腺癌等患者提供口服靶向干预选项。其核心价值在于以“高选择性抑制”突破传统治疗对RET驱动肿瘤的低效困境，推动这类罕见突变肿瘤从“无药可用”迈向“精准阻断”的新阶段。

　　RET基因异常是多种实体瘤的驱动因素，包括非小细胞肺癌（约百分之一至二）、甲状腺髓样癌（约百分之五十至六十）、甲状腺癌（约百分之十至二十）。RET融合（如KIF5B-RET、CCDC6-RET）或突变（如M918T）会导致激酶持续活化，驱动PI3K-AKT、RAS-MAPK等下游增殖信号，促进肿瘤生长与转移。传统化疗或免疫治疗对这类患者缓解率不足百分之二十，中位无进展生存期短于六个月。赛普替尼的分子设计聚焦RET激酶的独特结构，其大环类化合物能高亲和力结合RET的ATP口袋，对RET的选择性较其他激酶（如VEGFR、EGFR）高千倍以上，实现“精准打击”而不影响正常细胞，同时通过强效抑制阻断异常信号传导。

　　临床证据在关键I/II期LIBRETTO-001研究中得到全面验证。针对RET融合阳性非小细胞肺癌（含初治与经治患者），赛普替尼（每日两次口服一百六十毫克）治疗的客观缓解率达百分之六十四，疾病控制率超百分之八十五，中位无进展生存期达十七点五个月，中位总生存期未达（随访中）；基线合并脑转移者（占百分之十八）颅内客观缓解率达百分之八十五，证实强效入脑活性。在RET突变甲状腺髓样癌中，经治患者客观缓解率达百分之六十九，中位无进展生存期达十九点三个月；初治患者缓解率更高达百分之七十三。针对RET融合阳性甲状腺癌，经治患者客观缓解率达百分之七十九，疾病控制率近百分之百。这些数据远超历史对照的化疗或多激酶抑制剂（如卡博替尼），确立其作为RET驱动肿瘤的首选靶向药地位。

　　临床应用赛普替尼需以规范化分子检测为前提。其获批适应症包括经FDA批准检测证实的RET融合阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者、RET突变甲状腺髓样癌成人患者、RET融合阳性甲状腺癌成人患者。用药前必须通过肿瘤组织或液体活检（二代测序）明确RET融合（如KIF5B-RET）或突变（如M918T），排除其他驱动基因（如EGFR、ALK）。标准剂量为每日两次口服一百六十毫克（空腹或随餐），疗程持续至疾病进展或不可耐受毒性。疗效评估依赖每六至八周的影像学检查（RECIST标准）及循环肿瘤DNA中RET突变丰度监测，丰度下降达百分之五十以上常预示深度缓解。

　　安全性管理聚焦RET抑制的特征性反应。赛普替尼最常见不良反应为高血压（发生率约百分之四十五，用ACEI/ARB控制）、腹泻（百分之三十八，洛哌丁胺对症）、疲劳（百分之三十二）、肝酶升高（ALT/AST升高大于三倍正常上限，发生率约百分之二十一，定期监测肝功能）。需警惕的少见事件包括QT间期延长（发生率约百分之五，定期查心电图）、间质性肺病（发生率约百分之一，立即停药并予激素）、出血风险（尤其合并抗凝药时）。总体耐受性良好，因不良反应停药率约百分之五，多数患者可通过剂量调整（如减至一百二十毫克每日两次）维持治疗。

　　赛普替尼的意义在于开启RET驱动肿瘤精准治疗时代。作为首个高选择性RET抑制剂，它将RET融合阳性非小细胞肺癌的客观缓解率从化疗的不足百分之二十提升至百分之六十四，验证了“解析罕见突变+定制抑制”策略在实体瘤中的可行性。其临床定位提示，未来需常规开展RET基因检测（尤其非小细胞肺癌、甲状腺癌），探索与免疫检查点抑制剂联合（利用TKI诱导免疫原性细胞死亡）、在术后辅助治疗中的应用，以及向RET融合阳性结直肠癌、胰腺癌等拓展。对患者而言，赛普替尼带来的是从“化疗依赖”到“口服精准控制”的转变，让RET驱动这一曾被视为难治的亚型，有了延长生存期、改善生活质量的新可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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