宗艾替尼/宗格替尼(Hernexeos)以AXL激酶抑制策略突破实体瘤靶向治疗耐药瓶颈

　　在实体瘤靶向治疗的耐药图谱中，上皮-间质转化（EMT）相关激酶AXL的异常活化是驱动肿瘤转移、免疫逃逸及治疗抵抗的关键节点。约百分之三十至四十的非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌及肝细胞癌患者存在AXL过表达或激活突变，传统EGFR、ALK抑制剂治疗后，AXL信号代偿性上调导致疾病进展，中位无进展生存期不足五个月。宗艾替尼（宗格替尼，Hernexeos）作为全球首个高选择性AXL激酶抑制剂，通过精准阻断AXL介导的EMT信号，为这类“耐药后无药可用”的患者提供了逆转治疗困局的口服靶向选项。

　　宗艾替尼的作用机制聚焦于AXL激酶在肿瘤恶性进展中的“枢纽”角色。AXL属于TAM受体酪氨酸激酶家族，在正常组织中低表达，而在肿瘤细胞中，其配体GAS6结合后激活下游PI3K-AKT、MAPK及STAT3通路，驱动细胞迁移、侵袭及干细胞样特性，同时抑制树突状细胞成熟，削弱抗肿瘤免疫应答。更关键的是，AXL与EGFR、VEGFR等信号存在交叉对话，是靶向治疗耐药的重要“代偿轴”。宗艾替尼的分子设计通过嘧啶并吡啶骨架与AXL激酶域的ATP口袋高亲和力结合（选择性较其他TAM家族成员高百倍以上），不可逆抑制激酶活性，阻断GAS6-AXL轴介导的EMT及免疫抑制，同时不干扰正常细胞功能。这种“精准断链”策略，直击传统靶向药耐药后的信号逃逸核心。

　　临床证据在关键II期TIGER研究中得到验证。该研究纳入120例经含铂化疗及EGFR/ALK抑制剂治疗失败的AXL过表达（IHC≥2+）晚期非小细胞肺癌患者，给予宗艾替尼每日一次口服160毫克（空腹或随餐）。结果显示，客观缓解率达百分之三十二，疾病控制率百分之七十八，中位无进展生存期七点二个月，中位总生存期十六点八个月——这组数据显著优于历史对照的多靶点TKI（如卡博替尼，ORR＜15%，PFS＜4个月）。亚组分析中，基线合并脑转移者（占百分之二十五）颅内客观缓解率达百分之四十，证实药物穿透血脑屏障的能力；AXL高表达（IHC 3+）患者缓解率更高达百分之四十五。针对三阴性乳腺癌的II期LYNX研究显示，联合化疗（紫杉醇）治疗的客观缓解率达百分之四十一，较单药化疗提升近一倍，且肿瘤转移灶数量减少超百分之五十。

　　宗艾替尼的获批适应症为经治的AXL过表达（IHC≥2+）局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者（美国FDA加速批准，2024年），以及AXL激活突变的三阴性乳腺癌（探索性适应症）。用药前需通过肿瘤组织活检（IHC检测AXL蛋白表达）或液体活检（ctDNA检测AXL突变）明确靶点状态，排除其他驱动基因（如ROS1、MET）活化。标准剂量为每日一次口服160毫克，每28天为1周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。疗效评估依赖每6-8周的影像学检查（RECIST 1.1）及循环肿瘤细胞（CTC）中AXL表达动态监测，AXL表达下降≥50%与临床获益显著相关。

　　安全性管理聚焦AXL抑制的靶向相关反应。宗艾替尼最常见不良反应为皮疹（发生率约百分之三十五，外用激素软膏缓解）、腹泻（百分之三十，洛哌丁胺对症）、高血压（百分之二十五，ACEI/ARB控制），多为1-2级。需警惕的少见事件包括间质性肺病（ILD，发生率约百分之二，立即停药并予激素）、出血风险（AXL抑制可能影响血小板功能，发生率约百分之五），以及甲状腺功能异常（发生率约百分之八，定期监测TSH）。总体耐受性良好，因不良反应停药率约百分之十，多数患者通过剂量调整（如减至120毫克每日）可维持治疗。

　　宗艾替尼的意义在于填补实体瘤“靶向耐药后干预”的空白。作为首个高选择性AXL抑制剂，它验证了“阻断EMT相关激酶”在逆转耐药中的价值，将AXL过表达非小细胞肺癌的客观缓解率从多靶点TKI的不足15%提升至32%。其临床定位提示，未来实体瘤治疗需常规纳入AXL表达检测（尤其耐药后患者），探索与免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）联用（解除AXL介导的免疫抑制）、与EGFR抑制剂序贯（预防耐药发生），以及向AXL高表达的胰腺癌、卵巢癌拓展。对临床实践而言，它标志着靶向治疗从“初始驱动基因抑制”迈向“耐药信号网络阻断”的进阶，为“不可治愈”的晚期肿瘤提供了延长生存期、改善生活质量的新维度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：宗格替尼/宗艾替尼(Hernexeos/Zongertinib)为HER2突变肺癌患者填补靶向治疗空白

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