布吉他滨/布格替尼(Brigatinib)克服克唑替尼耐药及二代ALK抑制剂治疗失败后疾病进展

　　ALK融合阳性非小细胞肺癌的靶向治疗面临两大核心挑战:一是药物对中枢神经系统转移灶的穿透和控制能力普遍不足;二是在初始TKI治疗后,肿瘤细胞易产生复杂的二次突变,导致耐药。布吉他滨(布格替尼,Brigatinib)作为一款第二代ALK/ROS1双靶点抑制剂,其分子结构中的二甲基氧化磷(DMPO)基团赋予了其独特的理化性质,不仅能强效抑制包括G1202R在内的多种常见耐药突变,更显示出卓越的颅内活性,为克服上述挑战提供了关键工具。

　　布格替尼的作用机制体现了“立体优化”的设计理念。与多数ALK抑制剂相比,其结构中的DMPO基团可形成独特的分子内氢键,稳定了药物与ALK激酶域的结合构象。这一特征使其能更灵活地适应因耐药突变(如L1196M、G1202R、E1210K)而改变的ATP口袋形状,实现高效结合。在细胞与动物模型中,其对野生型及多种突变型ALK的抑制活性均显著强于克唑替尼及部分二代TKI。尤为重要的是,其良好的脂溶性与适中的分子量使其具有优秀的中枢神经系统穿透性,在脑脊液中的药物浓度足以有效抑制颅内病灶。

　　临床疗效在关键III期ALTA-1L研究中得到确证。该研究将布格替尼与一代标准药物克唑替尼在既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期患者中进行头对头比较。结果显示,经独立评审委员会评估,布格替尼组的中位无进展生存期达到24.0个月,显著优于克唑替尼组的11.1个月。研究的亮点在于其颅内疗效:在基线存在可测量脑转移灶的患者中,布格替尼的颅内客观缓解率达78%,其中完全缓解率高达28%;而在基线无脑转移患者中,其降低中枢神经系统进展风险的效果更为突出,显著延缓了新发脑转移的出现。针对克唑替尼耐药患者的II期ALTA研究也证实,高剂量(180mg,含7日导入期)布格替尼治疗的客观缓解率达54%,颅内客观缓解率达67%。

　　布格替尼的临床应用遵循特定的给药策略以管理早期肺部不良事件。其标准起始方案为每日一次口服90mg,连续7天,若耐受良好则增量至每日180mg维持。这种“阶梯增量”设计旨在减少治疗初期(一周内)可能发生的、与药物暴露相关的早期肺部症状(发生率约3-6%,多为一过性)。其获批适应症包括:①ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗;②对克唑替尼不耐受或进展后的治疗。治疗前必须通过分子检测(FISH、IHC或NGS)确认ALK融合阳性,治疗期间应定期通过影像学评估全身及颅内病灶。

　　在安全性方面,其不良反应谱具有特征性。最常见的治疗相关不良反应包括肌酸激酶升高、脂肪酶/淀粉酶升高、高血压、皮疹和咳嗽。多数可通过剂量调整或对症处理控制。除需监测的早期肺部事件外,需特别关注其引起的心动过缓风险,建议定期监测心率和血压。与食物同服可提高其生物利用度,但应避免与强效CYP3A诱导剂或抑制剂联用。总体而言,在规范的剂量管理和不良反应监测下,其耐受性可管理,因不良事件导致的停药率较低。

　　布格替尼的意义在于为ALK阳性NSCLC的治疗提供了兼具“强效、入脑、耐耐药”特性的重要选择。其卓越的颅内活性使其成为合并或高风险脑转移患者的优先选项。其独特的分子结构和对G1202R等关键耐药位点的有效抑制,奠定了其在二代乃至后续治疗序列中的重要地位。它的成功不仅丰富了临床武器库,更启示未来药物设计需在“效价、选择性、脑渗透和耐药谱”等多个维度进行综合优化,以应对实体瘤靶向治疗中日益复杂的生物学挑战。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

　　更多药品详情请访问 布格替尼 https://www.kangbixing.com/drug/bjtn/