恩诺单抗/维恩妥尤单抗(Enfortumab)靶向Nectin-4的抗体偶联药物治疗晚期尿路上皮癌

　　局部晚期或转移性尿路上皮癌患者在经历含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后，常面临疾病进展且无标准治疗可选的困境，亟需新的靶向干预手段。恩诺单抗（通用名Enfortumab vedotin，商品名Padcev）作为全球首个获批的靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），通过将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，为这类患者提供了突破性的治疗选择。

　　恩诺单抗的分子结构体现了ADC技术的核心优势：它由三部分组成——靶向Nectin-4的人源化单克隆抗体（enfortumab）、可裂解的连接子（linker）及细胞毒药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）。Nectin-4是一种细胞黏附分子，在尿路上皮癌细胞（包括膀胱、肾盂、输尿管癌）中高表达（约97%的病例），而在正常组织中表达受限，这一特性使其成为理想的ADC靶点。当恩诺单抗进入体内后，抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的Nectin-4，通过内吞作用进入细胞，连接子在溶酶体环境中裂解释放MMAE。MMAE通过与微管蛋白结合，阻断细胞分裂并诱导肿瘤细胞凋亡，实现对肿瘤的精准杀伤。

　　临床证据来自针对经治晚期尿路上皮癌的关键Ⅲ期EV-301试验。该研究纳入608例既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，随机接受恩诺单抗（1.25mg/kg，第1、8、15天静脉滴注，每28天为一周期）或研究者选择的化疗（紫杉醇、长春氟宁或多西他赛）。结果显示，恩诺单抗组中位总生存期（OS）达12.88个月，显著优于化疗组的8.97个月（风险比HR=0.70）；中位无进展生存期（PFS）分别为5.55个月和3.71个月（HR=0.62）；客观缓解率（ORR）也更高（40.6%vs 17.9%）。基于这一压倒性数据，恩诺单抗成为该人群的标准治疗之一。此外，在未经化疗但接受过免疫治疗的亚组中（EV-201试验），恩诺单抗单药治疗的ORR仍达44%，证实其对特定人群的疗效。

　　用药方案需严格遵循剂量、输注时间与不良反应监测原则。恩诺单抗推荐剂量为1.25mg/kg，静脉滴注30-60分钟，每28天周期的第1、8、15天给药，直至疾病进展或不可耐受毒性。输注前需给予预防性抗过敏药物（如地塞米松、抗组胺药），避免输注反应（发生率约30%，多为轻至中度）。治疗初期需密切监测皮肤反应（如皮疹、脱屑，发生率50%）、周围神经病变（30%，表现为肢体麻木、感觉异常）及高血糖（20%，与MMAE抑制胰岛β细胞相关）。若出现3级以上皮肤反应或神经病变，需暂停用药至恢复后减量（如1.25mg/kg→1.0mg/kg）；高血糖可通过胰岛素或口服降糖药控制，无需停药。

　　安全性管理聚焦ADC特有的毒性谱。除皮肤和外周神经病变外，恩诺单抗还可能引起眼部毒性（干眼症、角膜病变，发生率15%），建议定期眼科检查并使用人工泪液；胃肠道反应（腹泻20%、恶心15%）多为轻至中度，可通过止泻药缓解。严重风险包括中性粒细胞减少（10%，需监测血常规）、肺间质性肺炎（＜2%，需警惕呼吸困难症状）。对于肝肾功能不全患者，轻中度损伤无需调整剂量，重度损伤（Child-Pugh C级或CrCl＜30mL/min）需谨慎使用。孕妇及哺乳期妇女禁用，因MMAE可能致胎儿损害。

　　当前，恩诺单抗的应用正从后线单药向更前线的联合策略拓展。Ⅲ期EV-302试验探索其与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合，用于未经化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，结果显示联合组中位OS达31.5个月，较化疗组（16.1个月）显著延长，有望成为一线新标准。此外，在肌层浸润性膀胱癌的新辅助/辅助治疗中，早期研究也显示出病理缓解率提升的潜力。生物标志物研究聚焦于Nectin-4表达水平的动态监测（通过活检或液体活检），试图筛选更可能获益的人群，同时探索耐药机制（如靶点或连接子突变）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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