维罗非尼/维莫非尼(Zelboraf)为BRAF/V600突变肿瘤打开首个精准治疗之门

　　维莫非尼是全球首个获批的BRAF V600突变选择性抑制剂，通过精准阻断MAPK信号通路，为BRAF V600E/K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者提供了突破性靶向治疗选择。其研发聚焦于黑色素瘤中约50%患者携带的BRAF V600突变这一核心驱动事件，以“高选择性抑制突变激酶”为设计核心，改写了这类患者传统化疗疗效有限（客观缓解率<5%）的治疗困境，推动黑色素瘤进入“驱动基因精准靶向”时代。

　　其作用机制聚焦于BRAF V600突变这一黑色素瘤核心驱动事件。正常情况下，BRAF激酶在RAS激活后短暂磷酸化MEK，调控细胞增殖；而BRAF V600E/K突变（如V600E占突变的90%）导致激酶持续激活，下游MEK-ERK通路过度活化，驱动肿瘤无限增殖。维莫非尼通过高亲和力结合突变BRAF激酶的ATP位点，竞争性抑制其磷酸化功能（IC₅₀约31nM），阻断MEK激活，诱导肿瘤细胞周期停滞与凋亡。与早期泛RAF抑制剂不同，其对野生型BRAF抑制活性低100倍以上，显著减少皮肤角质形成细胞增殖相关的脱靶毒性（如皮疹）。临床前研究显示，其对BRAF V600E突变黑色素瘤细胞的抑制活性较野生型细胞强500倍。

　　临床证据的核心来自Ⅲ期BRIM-3试验。该研究纳入675例BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者，随机接受维莫非尼960mg每日两次口服或达卡巴嗪静脉注射（1000mg/m²每3周一次）。结果显示，维莫非尼组客观缓解率（ORR）达48%，显著高于达卡巴嗪组的5%；中位无进展生存期（PFS）延长至6.9个月（达卡巴嗪组1.6个月），疾病进展风险降低74%；中位总生存期（OS）13.6个月（达卡巴嗪组9.7个月），证实其优效性。亚组分析中，无论患者基线LDH水平（升高者预后差）或转移部位（肝转移患者ORR 42%），均能从治疗中获益，尤其适合初治的BRAF V600E突变患者。基于这一数据，维莫非尼获FDA加速批准，成为首个用于BRAF V600突变黑色素瘤的靶向药物。

　　安全性管理需应对BRAF抑制相关的特异性不良反应。常见反应与皮肤角质形成细胞MAPK通路抑制相关，包括新发皮肤鳞状细胞癌（SCC，发生率约20%，多为低级别，可通过定期皮肤检查及时处理）、关节痛（35%）、光敏反应（30%，需严格防晒）、乏力（28%）及皮疹（25%）。需警惕的潜在风险是QT间期延长（发生率5%，治疗前及每3个月监测心电图），以及罕见的Stevens-Johnson综合征（<1%）。用药调整上，出现3级及以上皮肤毒性或关节痛时，可暂停用药至恢复后减量至720mg每日两次。

　　用药规范强调个体化剂量与动态监测。推荐剂量为960mg口服，每日两次（间隔约12小时），空腹或随餐均可，整片吞服。轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B级）无需调整，重度不全（Child-Pugh C级）慎用；肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min）患者无需调整，终末期肾病患者建议密切监测。孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性），育龄期患者需严格避孕。治疗期间需每2个月行皮肤镜检查，监测新发SCC；每3个月评估肿瘤负荷（CT/MRI）及器官功能。

　　未来探索聚焦联合策略与新适应症拓展。维莫非尼与MEK抑制剂（如考比替尼）联用的Ⅲ期coBRIM试验显示，ORR提升至70%，中位PFS 12.3个月，较单药显著延长，成为BRAF V600突变黑色素瘤一线标准方案。在新适应症中，其对Erdheim-Chester病（BRAF V600突变率50%）的Ⅱ期试验显示ORR 43%，已获FDA批准用于该病。此外，与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联用的Ⅰ期试验观察到协同效应，疾病控制率78%，为克服免疫耐药提供新思路。生物标志物研究通过循环BRAF V600E突变丰度动态监测，指导治疗周期调整。

　　维莫非尼的问世，标志着黑色素瘤治疗从“细胞毒化疗”向“驱动基因靶向”的里程碑式转型。其“高选择性抑制突变激酶”的设计，为BRAF V600突变肿瘤提供了高效低毒方案，推动精准医疗在实体瘤中的落地；与MEK抑制剂的“双重阻断”模式，更成为MAPK通路异常肿瘤联合治疗的典范。作为首个BRAF抑制剂，它不仅延长了数万黑色素瘤患者的生存期，更开启了“按基因变异选药”的肿瘤治疗新纪元，为后续同类药物（如达拉非尼）的研发铺平道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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