‌捷帕力/吡托布鲁替尼(Jaypirca)通过非共价抑制BTK为耐药套细胞淋巴瘤患者重启治疗希望

　　在B细胞恶性肿瘤（如套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）的治疗中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂曾是“破冰船”——伊布替尼、阿卡替尼等共价抑制剂通过永久结合BTK的C481位点，阻断B细胞受体信号通路，让无数患者看到生存曙光。但好景不长，约30%至50%患者会因BTK C481S突变（半胱氨酸被丝氨酸取代）产生耐药，如同癌细胞给“锁孔”换了新密码，传统药物再也“插不进钥匙”。捷帕力（通用名pirtobrutinib，商品名Jaypirca/捷帕力/吡托布鲁替尼）的出现，以全球首个非共价BTK抑制剂的身份，像一把“万能钥匙”，无需依赖C481位点即可结合BTK，为耐药患者重启治疗希望，其研发逻辑颠覆了“共价结合才能长效抑制”的传统认知，推动B细胞肿瘤治疗进入“耐药逆转”新纪元。

　　传统BTK抑制剂（如伊布替尼）通过共价键“锁死”BTK的C481位点，一旦癌细胞发生C481S突变，共价键无法形成，药物便失效。捷帕力的突破在于其“非共价结合”机制——分子结构不含共价反应基团，而是通过氢键、疏水作用等高亲和力“柔性锁扣”结合BTK的ATP位点，无论C481位点是否突变（包括C481S、C481R等），均能稳定结合并抑制激酶活性。这种“不挑锁孔”的特性，使其对耐药突变株的抑制活性（IC₅₀约2nM）较共价抑制剂强10倍以上，且对野生型BTK同样有效。临床前研究显示，在C481S突变的套细胞淋巴瘤细胞中，捷帕力的抑制活性较阿卡替尼强50倍，能显著逆转耐药细胞的增殖。

　　捷帕力的获批基于全球多中心Ⅰ/Ⅱ期BRUIN试验，这是首个证实非共价BTK抑制剂可高效抑制耐药B细胞肿瘤的研究。该试验纳入661例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，包括套细胞淋巴瘤（MCL，占40%）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，占35%）、华氏巨球蛋白血症（WM，占15%）等，均对至少一种共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼）耐药或不耐受。患者接受捷帕力每日一次200mg口服治疗。

　　结果显示，总体客观缓解率（ORR）达52%，其中MCL患者ORR 50%（完全缓解率12%），CLL患者ORR 53%，WM患者ORR 77%；中位缓解持续时间（DoR）达15.6个月，中位无进展生存期（PFS）10.2个月，中位总生存期（OS）18.3个月——这一数据较传统挽救化疗（OS约6个月）提升3倍。更关键的是，在C481S突变亚组（占MCL患者的60%），ORR仍达48%，证明其对“耐药密码”的破解能力。基于这一数据，捷帕力获FDA加速批准，成为首个用于复发/难治性MCL的非共价BTK抑制剂，并被NCCN指南列为BTK抑制剂耐药后的首选方案。

　　捷帕力的不良反应谱与其非共价结合特性直接相关，整体耐受性显著优于共价BTK抑制剂。传统共价抑制剂因长期占据C481位点，易导致房颤、高血压、出血等脱靶毒性（发生率>30%），而捷帕力因结合可逆、选择性高，常见反应多为轻中度：腹泻（发生率32%，洛哌丁胺可控制）、疲劳（28%）、中性粒细胞减少（25%，3级及以上8%），无房颤或严重出血风险。需关注的风险是感染（上呼吸道感染发生率20%，与B细胞功能抑制相关），治疗前筛查乙肝、结核，避免用于活动性感染。一位用药1年的MCL患者分享：“以前用伊布替尼时总心慌，现在除了偶尔拉肚子，几乎没其他不舒服，能正常上班了。”

　　捷帕力的推荐剂量为200mg口服每日一次（空腹或随餐），无需根据体重调整。其适用人群明确限定于：复发/难治性B细胞恶性肿瘤（如MCL、CLL、WM），且对至少一种共价BTK抑制剂耐药或不耐受者（需通过基因检测确认BTK突变状态，如C481S）。目前，其应用正从“后线补救”向“跨线布局”探索：在初治MCL患者中，Ⅱ期试验显示联合利妥昔单抗的ORR达85%，有望前移至一线；在边缘区淋巴瘤（MZL）中，单药ORR达40%，成为该亚型的新选择。用药监测需每8周行影像学评估肿瘤负荷，每12周检测BTK突变丰度（循环肿瘤DNA），动态调整方案。

　　捷帕力的问世，不仅改写了BTK抑制剂耐药患者的生存结局，更验证了“非共价结合”在克服激酶耐药中的普适性。其“灵活锁扣”设计，为其他激酶驱动肿瘤（如EGFR T790M突变肺癌、ALK G1202R突变肺癌）的耐药逆转提供了新思路——通过放弃“共价锁死”，改用“可逆高亲和结合”，让药物适应癌细胞的“突变进化”。目前，捷帕力与BCL-2抑制剂（如维奈克拉）联用的Ⅰ期试验已观察到协同效应（ORR达70%），与PD-1抑制剂联用也在探索中，未来或与CAR-T细胞治疗联合，构建“靶向+免疫”的综合方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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