拓得康/特泊替尼(Tepotinib)抑制METex14跳跃突变为晚期肺癌脑转移患者打开生存新窗​ 拓得

　　在肺癌的复杂分型中，有一种“隐形杀手”长期被忽视——携带MET外显子14跳跃突变（METex14）的非小细胞肺癌（NSCLC）。这类患者约占NSCLC总数的3%至4%，却因MET激酶异常激活驱动肿瘤快速增殖，且极易发生脑转移（发生率超40%），传统化疗和免疫治疗对其几乎无效，中位生存期不足8个月。拓得康（通用名tepotinib，商品名Tepmetko/拓得康/特泊替尼）的出现，如同一台“精准导航仪”，通过高选择性抑制METex14突变激酶，为这类“无药可医”的患者锁定生存新坐标，其研发标志着肺癌从“广谱打击”向“罕见突变精准制导”的跨越。

　　METex14跳跃突变的本质，是基因剪接异常导致MET激酶“丢失刹车”——外显子14缺失后，MET蛋白无法被正常降解，持续激活下游PI3K/AKT、RAS-MAPK信号通路，驱动癌细胞无限增殖并侵袭周围组织。更棘手的是，MET信号还会促进肿瘤血管生成和脑转移灶定植，让癌细胞像“安装了导航”般躲进大脑。

　　特泊替尼的设计直击这一“信号迷航”痛点：作为口服小分子MET抑制剂，它通过高亲和力结合MET激酶的ATP位点（IC₅₀约5nM），像“精准锁钥”般锁定突变型MET，不可逆抑制其磷酸化功能，阻断异常信号传导。与早期泛靶点抑制剂不同，它对MET的选择性抑制活性是其他激酶（如RON、AXL）的100倍以上，避免脱靶毒性；同时，其分子量小（约492道尔顿）、脂溶性高，能穿透血脑屏障，在脑部形成有效药物浓度。临床前研究显示，特泊替尼对METex14突变肺癌细胞的抑制活性较野生型强50倍，对脑转移灶的杀伤效果较克唑替尼提升3倍。

　　特泊替尼的获批基于Ⅱ期VISION试验，这是首个针对METex14跳跃突变NSCLC的全球多中心研究。该试验纳入313例经液体活检或组织活检确认的METex14突变晚期NSCLC患者（含初治及经治者，其中41%合并脑转移），接受特泊替尼每日一次450mg口服治疗。

　　结果显示，总体客观缓解率（ORR）达51%，其中初治患者ORR 56%，经治患者ORR 46%；中位缓解持续时间（DoR）达12.6个月，中位无进展生存期（PFS）8.5个月，中位总生存期（OS）20.4个月——这一数据较传统化疗（OS约8个月）翻倍，且脑转移亚组（128例）的颅内ORR达55%，颅内病灶控制时间延长至12.1个月，让“脑转移=绝望”的魔咒被打破。一位参与试验的脑转移患者描述：“用药2个月后，头痛消失，复查CT显示脑部3个转移灶都缩小了，终于能睡个安稳觉了。”基于这一数据，特泊替尼获FDA、EMA批准，成为全球首款获批用于METex14跳跃突变NSCLC的口服靶向药。

　　特泊替尼的不良反应与MET抑制的生理效应相关，整体可控且多为轻中度：

　　•外周水肿（发生率58%，3级及以上7%）：因MET抑制影响血管通透性，可通过限盐、利尿剂（如螺内酯）或减量（至225mg/d）缓解；

　　•胃肠道反应：恶心（35%）、腹泻（28%），用止吐药（如昂丹司琼）、洛哌丁胺可控制；

　　•其他：疲劳（25%）、食欲减退（20%），多为暂时性。

　　需警惕的风险是间质性肺病（发生率<2%，表现为干咳、气促），一旦出现立即停药并予激素治疗。用药调整上，出现3级水肿或腹泻时，暂停用药至恢复后减量，确保长期治疗可能。

　　特泊替尼的推荐剂量为450mg口服每日一次（空腹或随餐），整片吞服。其适用人群明确限定于：经组织学或液体活检证实的METex14跳跃突变阳性晚期NSCLC患者（无论初治或经治，含脑转移者）。

　　用药前必须通过NGS（下一代测序）或RT-PCR确认突变状态，避免“盲用”；治疗中每8周行胸部CT评估肿瘤负荷，每12周行脑部MRI（脑转移患者）监测病灶，每3个月检测MET突变丰度（循环肿瘤DNA），动态调整方案。目前，其应用正从“后线补救”向“一线优选”探索——在初治患者中，Ⅱ期试验显示联合免疫治疗的ORR达65%，有望进一步提升疗效。

　　特泊替尼的问世，不仅改写了METex14跳跃突变肺癌患者的生存结局，更验证了“按罕见突变选药”在肺癌中的可行性。其“高选择性抑制+脑穿透优势”的设计，为其他MET异常肿瘤（如MET扩增胃癌、乳头状肾细胞癌）提供了参考；而VISION试验的成功，也推动行业重视“小众突变”的检测与治疗——如今，METex14已成为NSCLC必检基因之一，如同EGFR、ALK突变一样，有了专属的“靶向钥匙”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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