塞利尼索/希维奥(Selinex)为复发难治性血液肿瘤按下“核输出刹车”

　　在复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗地图上，传统方案早已画满“耐药红线”——蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗轮番上阵后，约30%患者陷入“无药可挡”的绝境，癌细胞如脱缰野马般增殖。塞利尼索（通用名selinexor，商品名Xpovio/塞利尼索/希维奥）的出现，如同一把“分子召回令”，通过阻断肿瘤细胞的“抑癌蛋白搬运系统”，将这些守护细胞秩序的“卫士”重新召回国核，为耐药患者重启治疗希望。作为全球首个口服选择性核输出抑制剂（SINE），它以“不杀细胞，只修秩序”的独特逻辑，改写了血液肿瘤从“细胞毒杀”向“蛋白功能修复”的精准干预范式。

　　塞利尼索的核心机制直击肿瘤细胞的“抑癌蛋白流失危机”。正常情况下，细胞核内的肿瘤抑制蛋白（如p53、FOXO）如同“巡逻卫士”，监控细胞生长、修复DNA损伤；但癌细胞通过过度表达XPO1蛋白（核输出受体），将这些卫士强行“打包”运出细胞核，使其失去抑癌功能。塞利尼索的设计如同在细胞核门口设下“拦截关卡”——作为高选择性XPO1抑制剂（IC₅₀约2nM），它能与XPO1的核输出信号结合，阻断其与抑癌蛋白的相互作用，迫使这些卫士留在细胞核内“履职”。临床前研究显示，其对多发性骨髓瘤细胞的抑制活性较传统药物强10倍，且能恢复p53对癌细胞的凋亡诱导作用。

　　临床证据来自两项改写耐药患者生存预期的里程碑试验。STORM试验（Ⅲ期）纳入122例复发/难治性多发性骨髓瘤患者（既往接受过≥4线治疗，含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂），接受塞利尼索（每周两次80mg）+地塞米松治疗。结果显示，客观缓解率达26%（完全缓解率2%），中位总生存期8.4个月（较历史对照的3-4个月翻倍），其中17%患者缓解持续超1年。SADAL试验（Ⅱ期）聚焦复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），塞利尼索单药治疗的客观缓解率达28%（完全缓解率12%），中位缓解持续时间9.2个月，为这类侵袭性淋巴瘤患者提供了“无化疗”新选择。一位参与试验的骨髓瘤患者描述：“用塞利尼索3个月后，骨髓浆细胞从60%降到10%，终于不用每天担心骨折了。”基于这些数据，塞利尼索获FDA批准，成为首个用于复发/难治性MM和DLBCL的口服核输出抑制剂。

　　安全性管理需聚焦“核输出抑制”的连锁反应。常见不良反应与XPO1抑制导致的细胞周期紊乱相关，多为可逆性：血小板减少（发生率70%，3级及以上35%，因巨核细胞成熟受阻，需定期输注血小板或联用促血小板生成素）、乏力（60%，分次服药可缓解）、恶心（50%，5-HT3受体拮抗剂预防）、低钠血症（30%，限制水分摄入）。需警惕的风险是感染（中性粒细胞减少相关，发生率25%），治疗前筛查乙肝、结核，必要时预防性使用抗生素。用药调整上，出现4级血小板减少或3级感染时，暂停用药至恢复后减量至60mg每周两次。

　　用药实践强调“个体化剂量与多学科协作”。推荐剂量为80mg口服每周两次（间隔3天，空腹或随餐），联合地塞米松（20mg每周两次）用于MM，单药用于DLBCL。适用人群明确限定于：复发/难治性MM（≥4线治疗失败）、复发/难治性DLBCL（≥2线治疗失败），用药前需经病理确诊并通过流式细胞术检测XPO1表达（高表达者获益更佳）。治疗中每2周监测血常规（重点关注血小板、中性粒细胞）、电解质（血钠），每4周行PET-CT评估肿瘤负荷，每3个月检测循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化。目前，其应用正从“后线补救”向“前线联合”探索——与硼替佐米联用的Ⅰ期试验显示，初治MM患者的客观缓解率达85%，有望前移至一线。

　　塞利尼索的问世，不仅为耐药血液肿瘤患者提供了“续命方案”，更验证了“核输出通路靶向”在肿瘤治疗中的可行性。其“召回抑癌蛋白”的机制，打破了传统化疗“好坏通杀”的局限，让治疗从“细胞层面”深入到“蛋白功能层面”；而口服给药的便捷性，更让患者告别频繁输液之苦。作为SINE抑制剂的开创者，它推动了核输出通路成为肿瘤研究新热点，后续药物如Eltanexor（第二代SINE）已在临床试验中展现出更低毒性。未来，塞利尼索与CAR-T细胞治疗、免疫检查点抑制剂的联合方案，或将为血液肿瘤构建“靶向+免疫”的综合防线，让复发/难治不再是治疗的终点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(Selinexor)以全新核输出抑制机制挑战难治性血液肿瘤

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