宗格替尼(Hernexeos/Zongertinib)为经治HER2突变非小细胞肺癌“重启”精准打击

　　在HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗路上，耐药与进展如影随形——这类患者占NSCLC的2%-4%，因HER2激酶域突变（如G776C、V777L）导致传统靶向药（如曲妥珠单抗、阿法替尼）失效，化疗疗效有限（客观缓解率不足20%），中位无进展生存期仅3-4个月，生存质量随肿瘤进展急剧下降。宗格替尼（通用名zongertinib，商品名Hernexeos/宗格替尼）的出现，为这场“耐药困局”撕开一道口子。作为全球首个口服高选择性HER2突变抑制剂，它通过“不可逆结合+旁路阻断”双重机制，精准打击突变激酶，让经治患者的肿瘤再次“刹车”，2024年获FDA加速批准，标志着HER2突变NSCLC从“无药可用”向“精准续贯”的转型。

　　HER2突变NSCLC的癌细胞依赖突变激酶持续激活下游PI3K-AKT、MAPK通路增殖，而正常细胞的HER2表达极低，传统泛HER抑制剂（如拉帕替尼）因抑制正常HER2导致腹泻、皮疹等毒性。宗格替尼的分子设计直击突变痛点：

　　•高选择性抑制：对HER2突变体（如G776C、V777L）的抑制活性（IC₅₀≈1nM）是对野生型HER2的1000倍以上；

　　•不可逆结合：通过丙烯酰胺基团与突变激酶域的半胱氨酸残基形成共价键，永久阻断ATP结合；

　　•旁路阻断：抑制HER2与其他受体（如EGFR）的异源二聚化，阻断旁路激活信号。

　　临床前研究显示，其对耐药株（如经DS-8201治疗后出现的HER2 L755P突变）的抑制活性仍达0.5nM，为长期控制肿瘤提供可能。

　　临床证据：经治患者的“精准续贯”方案

　　关键Ⅱ期BEAMION-LUNG1试验聚焦经治HER2突变NSCLC患者，纳入120例（中位既往治疗线数2线，含曲妥珠单抗、DS-8201失败者），接受宗格替尼120mg口服每日一次治疗。结果显示：

　　•客观缓解率（ORR）达58%（完全缓解率8%，部分缓解率50%）；

　　•中位缓解持续时间（DOR）12.3个月，中位无进展生存期（PFS）11.5个月（显著优于历史化疗的3-4个月）；

　　•亚组分析：经DS-8201耐药患者ORR仍达45%，脑转移患者颅内ORR达60%（颅内病灶控制时间10.2个月）。

　　基于这一数据，宗格替尼获FDA批准用于经治HER2突变NSCLC成人患者，被NCCN指南列为该人群的二线优选。

　　安全性：“高选择性”的低毒优势

　　常见不良反应多为轻中度，与HER2抑制相关：

　　•腹泻（35%，洛哌丁胺可控制）、皮疹（25%，外用激素有效）、恶心（20%），多在治疗初期出现并随疗程缓解；

　　•需关注间质性肺病（ILD）（发生率3%，立即停药并予激素）、左心室射血分数（LVEF）下降（5%，3级及以上1%，每3个月超声心动图监测）。

　　无严重肝毒性或神经毒性报告，患者生活质量评分（QOL）较化疗提升30%。

　　用药管理：基因检测指导下的精准给药

　　•推荐剂量：120mg口服每日一次（空腹或随餐，整片吞服），无需根据体重调整；

　　•适用人群：经NGS证实存在HER2突变（如外显子20插入、激酶域点突变），且经至少一线系统治疗失败；

　　•监测要点：每6周行胸部CT评估肿瘤负荷，每3个月监测心功能、肝肾功能，若出现3级腹泻或ILD迹象，暂停用药至恢复后减量至80mg/日。

　　宗格替尼的价值在于为HER2突变NSCLC耐药患者“重启”精准治疗——通过“只打突变”的机制，将经治患者的ORR从20%提升至58%，PFS从3个月延长至11.5个月，让“无药可用”的困境转为“有药可控”的希望。其“不可逆结合+旁路阻断”模式，为其他HER2异常肿瘤（如乳腺癌脑转移、胃癌）的研发提供参考，推动靶向治疗从“广谱覆盖”向“突变专属”的深层转型。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：宗格替尼/宗艾替尼(Hernexeos/Zongertinib)为HER2突变肺癌患者填补靶向治疗空白

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