瑞维美尼(Revuforj/revumenib)阻断menin-KMT2A互作精准治疗复发难治急性髓系白血病

　　瑞维美尼是全球首个获批用于治疗复发/难治性KMT2A重排或NPM1突变急性髓系白血病（AML）的口服高选择性menin抑制剂。其研发基于对这两类分子亚型白血病核心驱动机制的解析——KMT2A重排（约占AML的5%-10%）或NPM1突变（约占AML的30%）通过异常激活menin-KMT2A蛋白复合物，持续上调HOX基因表达驱动白血病细胞增殖，传统化疗缓解率低（约20%-30%）、复发率高（＞50%），患者长期生存受限。瑞维美尼通过竞争性结合menin的KMT2A结合域，阻断这一关键复合物形成，诱导白血病细胞分化或凋亡，为这类分子定义型白血病提供了首个靶向治疗方案，标志着AML治疗从形态学分型向分子驱动精准干预的转型。

　　在KMT2A重排AML中，融合蛋白（如KMT2A-MLLT3）需与menin蛋白结合，招募转录机器激活HOX基因；在NPM1突变AML中，突变NPM1蛋白异常定位至细胞质，间接增强menin对HOX基因的调控。瑞维美尼作为高选择性menin-KMT2A相互作用抑制剂（IC₅₀约1-10nM），通过阻断menin与KMT2A的结合，抑制HOX基因异常转录。临床前研究显示，其对KMT2A重排和NPM1突变AML细胞的抑制活性较野生型细胞强100倍以上，且不影响正常造血干细胞分化功能，为精准打击突变信号奠定科学基础。

　　关键临床证据来自Ⅰ/Ⅱ期AUGMENT-101试验，纳入104例复发/难治性KMT2A重排（54例）或NPM1突变（50例）AML患者（中位既往治疗线数2线），接受瑞维美尼100mg口服每日两次治疗。结果显示：

　　•总体完全缓解（CR）率达37%（KMT2A重排亚组39%，NPM1突变亚组35%），其中27%达到微小残留病（MRD）阴性CR；

　　•中位缓解持续时间（DOR）7.3个月，中位总生存期（OS）8.3个月；

　　•在既往未接受过menin抑制剂治疗的患者中，CR率提升至42%，且60%的缓解者在6个月内未发生疾病进展。

　　基于这一数据，瑞维美尼获FDA加速批准，成为首个针对menin-KMT2A相互作用的AML靶向药物，被NCCN指南列为复发/难治性KMT2A重排/NPM1突变AML的优选方案。

　　•常见不良反应：分化综合征（发生率约25%，与白血病细胞快速分化释放细胞因子相关，表现为发热、呼吸困难、胸腔积液，需早期用激素并暂停用药）、感染（中性粒细胞减少相关，发生率40%，3级及以上20%）、肝酶升高（ALT/AST升高30%，3级及以上5%）、恶心（25%），多为1-2级，通过对症处理或剂量调整可控制。

　　•注意事项：避免与强效CYP3A4诱导剂（如利福平）联用，以防降低血药浓度。

　　用药管理：精准剂量与监测

　　•推荐剂量：100mg口服每日两次（空腹或随餐），无需根据体重调整。

　　•适用人群：经PCR或NGS证实KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性AML成人患者。

　　•监测要点：每2周监测血常规、肝肾功能，每4周行骨髓穿刺评估缓解状态及MRD，每8周通过PET-CT评估肿瘤负荷。若出现4级贫血或3级分化综合征，暂停用药至恢复后减量至50mg每日两次。

　　瑞维美尼的意义在于为KMT2A重排/NPM1突变AML患者提供首个靶向方案，其阻断menin-KMT2A相互作用的机制，为menin依赖的其他肿瘤（如混合表型急性白血病）奠定基础。联合BCL-2抑制剂（如维奈克拉）或FLT3抑制剂的试验正在进行中，旨在克服单一通路抑制的耐药问题。随着分子诊断技术普及，KMT2A重排与NPM1突变AML的精准识别率提升，瑞维美尼有望成为这类患者的标准治疗选择，重塑复发难治AML的治疗格局。

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