索托拉西布/索托雷塞(Sotorasib)如何成为KRAS/G12C靶向治疗的时代破冰者？

　　在肿瘤靶向治疗史上，KRAS G12C突变曾是一座公认的“不可逾越的高山”。这个突变蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋，导致相关患者（约占非小细胞肺癌的13%）数十年来无靶向药可用。索托拉西布的诞生，标志着这座高山被首次成功攀登。作为全球首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，其意义远超一款新药本身，它证明了通过针对突变蛋白特有的“开关II”口袋进行共价结合的策略是可行的，从而为整个KRAS靶向治疗领域点燃了希望，开启了一个全新的治疗时代。

　　索托拉西布的作用机制是一次精巧的“变构共价打击”。KRAS G12C突变（甘氨酸12被半胱氨酸取代）创造了一个独特的、在非活性GDP结合状态下才会短暂出现的疏水口袋。索托拉西布的分子结构被专门设计来高亲和力地嵌入这个口袋，其弹头与突变的半胱氨酸残基（C12）形成不可逆的共价键，将KRAS G12C蛋白永久“锁死”在失活的GDP结合构象。这相当于强行卡住了致癌信号的“开关”，阻止其转换为激活的GTP结合状态，从而有效抑制下游的MAPK信号通路，导致肿瘤细胞生长停滞和死亡。

　　其划时代的疗效在关键II期CodeBreaK 100研究中得到证实。在既往接受过含铂化疗和/或免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，索托拉西布单药治疗显示出明确的活性：

　　•客观缓解率：36%（经独立评审委员会评估）。

　　•疾病控制率：81%。

　　•中位缓解持续时间：11.1个月。

　　•中位无进展生存期：6.8个月。

　　这些数据在历史上首次为这部分患者提供了口服靶向治疗的实质性希望，并因此获得了美国FDA的加速批准。

　　基于此，索托拉西布获准用于治疗既往至少接受过一次全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。用药前必须通过经过验证的检测方法（肿瘤组织或液体活检）确认KRAS G12C突变。标准剂量为每日一次口服960毫克，空腹服用。

　　然而，其临床应用也伴随着独特的挑战。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高和疲劳。需要特别关注的是肝毒性（表现为转氨酶和/或胆红素升高），因此治疗期间需定期监测肝功能。其他潜在风险包括间质性肺病。

　　重要的后续发展与现状：2023年，一项旨在确证其生存获益的III期验证性试验（CodeBreaK 200）结果显示，与多西他赛化疗相比，索托拉西布未能显示出统计学上显著的总生存期获益，尽管在无进展生存期和缓解率上仍有优势。这一结果引发了对其临床价值定位的重新评估，但尚未导致其撤市。目前，在临床实践中，它与后续获批的阿达格拉西布共同构成了KRAS G12C突变NSCLC后线治疗的核心选择。两者在疗效数据上各有特点，但阿达格拉西布在关键研究中展示了显著的总生存期优势。

　　总结来说，索托拉西布是肿瘤学药物研发史上一个永恒的里程碑。它成功地将KRAS从“不可成药”的名单中划去，其科学价值无可估量。在临床上，它确实为成千上万的患者提供了首个靶向治疗选择，改变了治疗格局。其后续验证性研究的挫折，则生动地展现了从“概念验证”到“显著生存获益”之间可能存在差距，这推动了更优效的下一代药物（如阿达格拉西布）的研发和更严谨的临床研究设计。它既是辉煌突破的象征，也是药物不断迭代进化过程中的重要一环。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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