达唯珂/他泽司他(Tazverik)在罕见病成功与常见病挫折中揭示的新药研发复杂性

　　在肿瘤治疗从基因突变靶向迈向表观遗传调控的探索中，EZH2（Zeste基因增强子同源物2）作为一个关键的“表观遗传写作器”，成为新的焦点。在多种癌症中，EZH2的异常激活会过度沉积抑制性组蛋白标记（H3K27me3），从而异常沉默包括抑癌基因在内的大量基因，驱动肿瘤发生。他泽司他的研发，正是为了精准干扰这一致病过程。作为全球首个获批上市的选择性EZH2抑制剂，它不直接靶向基因编码的异常蛋白，而是旨在逆转错误的表观遗传程序，重新激活被沉默的细胞通路，为依赖于EZH2异常活性的特定肿瘤类型（如上皮样肉瘤和EZH2突变型滤泡性淋巴瘤）提供了一种全新的、机制独特的治疗选择。

　　他泽司他的作用机制可被理解为对“细胞记忆”的擦除与重写。EZH2是多梳抑制复合物2的核心催化亚基，其功能是为组蛋白添加抑制性标记。他泽司他通过竞争性结合EZH2的S-腺苷甲硫氨酸结合口袋，可逆地抑制其甲基转移酶活性。这导致H3K27的甲基化水平降低，原本被异常沉默的基因（如细胞周期调控基因、分化相关基因）得以重新表达，从而抑制肿瘤细胞增殖、促进其分化或凋亡。这种作用高度依赖于肿瘤存在EZH2的功能获得性突变或依赖EZH2活性维持其恶性状态，形成了其疗效预测的生物标志物基础。

　　其临床价值在两个差异巨大的疾病领域得到体现，但结局迥异：

　　•在上皮样肉瘤中：基于一项针对局部晚期或转移性患者的单臂II期研究，他泽司他显示出15%的客观缓解率和67%的疾病控制率，中位缓解持续期达到11.0个月。对于这种极为罕见、对传统化疗不敏感、缺乏标准治疗的软组织肉瘤，这一数据具有突破性意义，使其获得了加速批准。

　　•在滤泡性淋巴瘤中：其获批用于治疗EZH2突变阳性且既往接受过至少2种系统治疗的复发/难治性成人患者，以及无满意替代治疗选择的EZH2野生型患者。关键II期研究显示，在EZH2突变患者中客观缓解率达69%，完全缓解率达13%。然而，关键的确证性III期研究未能达到无进展生存期的主要终点，导致其在该适应症中的未来充满不确定性。

　　基于上述数据，他泽司他的应用需严格遵循生物标志物指导。治疗前必须通过检测明确肿瘤的EZH2突变状态（尤其是FL）。标准剂量为每日两次口服800mg。由于其通过表观遗传调控影响广泛基因表达，其安全性需特别关注。最常见不良反应包括疲劳、恶心、便秘、呕吐等。需警惕的严重风险包括继发性恶性肿瘤（包括T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病）的风险增加，以及胚胎-胎儿毒性。

　　他泽司他的故事，是肿瘤精准医疗在“超级罕见病”与“相对常见病”两个战场上的典型缩影。对于上皮样肉瘤，它成功验证了“合成致死”策略（即肿瘤依赖EZH2活性维持），成为了该领域数十年来首个靶向治疗，具有里程碑意义。对于滤泡性淋巴瘤，它虽然成功定义了EZH2突变这一重要分子亚型，并显示出显著活性，但确证性试验的挫折揭示了从高选择性人群的早期积极信号，扩展到更广泛临床实践时所面临的严峻挑战。无论其未来命运如何，他泽司他已无可争议地证明了EZH2作为一个可成药靶点的价值，并开辟了表观遗传疗法在实体瘤和血液肿瘤中的应用路径，为后续更优效的联合方案（如与免疫检查点抑制剂、靶向药的联用）探索奠定了基础。它的历程深刻说明，对于机制创新的药物，其最终临床地位不仅取决于科学的正确性，也同样取决于其在更大人群中验证出的风险获益比。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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