维莫德吉(Vismodegib/Erivedge精准拦截Hedgehog信号通路的源头激活

　　维莫德吉的研发代表了靶向治疗向一个全新领域的拓展——针对胚胎发育信号通路在成年癌症中的异常激活。基底细胞癌虽然是最常见的皮肤癌，绝大多数可通过手术治愈，但仍有一小部分患者会进展为局部晚期或发生转移，传统治疗手段此时往往束手无策。这类肿瘤中超过90%存在Hedgehog信号通路的异常激活，通常由PTCH1基因失活突变或SMO基因激活突变驱动。维莫德吉作为全球首个获批的Hedgehog通路抑制剂，精准靶向该通路的关键跨膜蛋白SMO，旨在为这部分缺乏有效治疗的晚期基底细胞癌患者提供一个能够控制疾病、缩小肿瘤的靶向口服治疗方案。

　　维莫德吉的作用机制是对Hedgehog信号传导的“源头抑制”。在生理状态下，Hedgehog通路在胚胎发育中至关重要，在成人组织中基本静默。当PTCH1（通路抑制蛋白）功能丧失或SMO（通路激活蛋白）功能获得时，会导致SMO蛋白不受抑制地持续激活，进而激活下游的GLI转录因子，驱动一系列促进细胞增殖、存活和血管生成的基因异常表达。维莫德吉是一种小分子SMO拮抗剂，它通过与SMO蛋白的跨膜结构域结合，将其锁定在非活性状态，从而阻止下游信号的传导，抑制肿瘤的生长并诱导其消退。

　　其关键II期临床研究（ERIVANCE）证实了其在两类难治性BCC中的显著疗效。该研究纳入了局部晚期BCC和转移性BCC患者。结果显示：在局部晚期BCC患者中，客观缓解率为43%，完全缓解率为21%；在转移性BCC患者中，客观缓解率为30%，其中完全缓解率为0%。更重要的是，中位缓解持续时间在两组中均超过7个月。对于这些既往缺乏有效系统治疗的患者而言，这些数据具有突破性意义，直接推动了药物的加速批准。

　　因此，维莫德吉的适应症明确用于治疗：1.手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌成人患者；2.不适合手术或放疗的局部晚期基底细胞癌成人患者；3.转移性基底细胞癌成人患者。此外，它也被批准用于治疗成人和儿童（≥2岁）的基底细胞痣综合征患者。标准剂量为每日一次口服150mg，需持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　安全性方面，维莫德吉的不良反应与其作用机制广泛影响多个组织相关。最常见（发生率>10%）且具有类别特征的不良反应包括肌肉痉挛（发生率高达72%）、脱发、味觉障碍、体重减轻、疲劳和恶心。这些不良反应大多与药物对毛囊、味蕾等正常组织中Hedgehog通路的抑制有关。需要特别关注的严重风险包括胚胎-胎儿毒性（可能导致严重出生缺陷，用药期间及停药后需严格避孕）、肌肉骨骼不良反应（除痉挛外，罕见但严重的肌肉坏死）以及停药后可能出现的肿瘤快速进展。由于其独特的副作用谱，充分的患者教育和预期管理是治疗成功的关键。

　　维莫德吉的临床意义，在于它成功地将基础科学对发育通路的理解转化为有效的癌症疗法，为晚期基底细胞癌患者提供了首个靶向治疗选择，填补了巨大的临床空白。它不仅是皮肤癌领域精准治疗的里程碑，更验证了Hedgehog通路作为治疗靶点在多种癌症（如髓母细胞瘤、急性髓系白血病等）中的潜力，促进了相关研究。尽管其不良反应可能影响生活质量，但对于面临生命威胁或严重局部破坏的晚期BCC患者，其带来的临床获益是明确的。目前，其应用经验正帮助医学界更好地管理此类靶向药物的副作用，并为探索与其他疗法的联合、开发下一代Hedgehog抑制剂以克服耐药性奠定了基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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