科赛优/司美替尼(Selumetinib)为NF1相关丛状神经纤维瘤提供靶向治疗希望

　　司美替尼是一种选择性、强效的MEK1/2激酶口服抑制剂。它的主要适应症并非成人常见的恶性肿瘤，而是针对一种罕见的遗传性疾病——1型神经纤维瘤病（NF1）所引起的症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）。NF1是一种由NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病，NF1基因编码的神经纤维蛋白是RAS GTP酶的关键负调控因子。其功能缺失会导致RAS/MAPK信号通路（尤其是MEK/ERK节点）持续过度激活，驱动施万细胞等异常增殖，形成丛状神经纤维瘤。这些肿瘤沿神经分布，可导致疼痛、毁容、功能障碍，并可能恶变。司美替尼的研发，旨在从上游精准抑制这一异常激活的通路，为患儿提供首个可缩小肿瘤、改善症状的靶向治疗选择。

　　司美替尼的作用机制是“纠正”由NF1基因缺陷导致的信号通路错误。在正常细胞中，神经纤维蛋白通过加速RAS蛋白从活性状态（GTP结合）转换为非活性状态（GDP结合），来负向调控MAPK通路。NF1患者因神经纤维蛋白功能丧失，导致RAS（尤其是KRAS）蛋白持续处于活化状态，进而过度激活下游的RAF-MEK-ERK信号级联。司美替尼通过高选择性地与MEK1/2蛋白结合，抑制其激酶活性，从而有效阻断整个MAPK通路的异常信号传导，抑制施万细胞的增殖，促进肿瘤缩小，并可能改善肿瘤微环境。

　　其获批基于一项关键的开放标签、多中心的II期SPRINT试验（NCT01362803）。该研究评估了司美替尼在患有NF1相关、有症状且无法手术的丛状神经纤维瘤的儿科患者（中位年龄10.2岁）中的疗效与安全性。研究结果具有里程碑意义：司美替尼治疗实现了66%的确证客观缓解率，这意味着大部分患儿的靶肿瘤体积缩小了至少20%。更重要的是，几乎所有产生应答的患儿都获得了持久的临床获益，中位缓解持续时间接近3年。除了影像学上的肿瘤缩小，研究还观察到患儿疼痛强度显著减轻、活动功能改善和生活质量提高。这些数据为该群体带来了前所未有的治疗希望。

　　因此，司美替尼的适应症明确为：用于治疗3岁及以上的1型神经纤维瘤病（NF1）伴有症状性、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的儿科患者。用药前必须由具有NF1诊治经验的医生明确诊断。推荐剂量基于体表面积计算，为每日两次口服（约25mg/m²/次），需空腹服用。治疗应持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　安全性管理对于长期服药的儿童患者至关重要。最常见（发生率≥40%）的不良反应包括呕吐、皮疹、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发热、腹痛、甲沟炎、头痛等。需要特别关注的严重风险包括心肌病（表现为左心室射血分数下降，治疗期间需定期监测心功能）、眼毒性（如视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离，需定期进行眼科检查）、以及肌酸磷酸激酶升高。由于其通过CYP系统代谢，需注意与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的药物相互作用。

　　司美替尼的临床意义极为深远。它不仅是首个获批用于NF1儿科患者的靶向疗法，也是首个获批专门用于治疗丛状神经纤维瘤的药物。它的成功标志着对RASopathies这类由RAS/MAPK通路异常驱动的发育性疾病的治疗，从单纯对症支持迈入了靶向病因的新时代。它通过可测量的肿瘤缩小和显著的症状改善，实实在在地提升了患儿的生活质量，为无数家庭带来了希望。同时，其在NF1中的成功也为在其他由MAPK通路驱动的罕见病和肿瘤中应用MEK抑制剂提供了强有力的理论和实践依据。作为儿童精准医疗的典范，司美替尼开辟了遗传性肿瘤综合征靶向治疗的新篇章。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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