英菲格拉替尼(Truseltiq/Infigratinib)在FGFR信号驱动的胆管癌中开启精准靶向治疗新路径

　　胆管癌作为一种高度侵袭性的肝胆恶性肿瘤，长期以来缺乏有效的系统性治疗手段，尤其对于无法手术的晚期患者，化疗效果有限且预后极差。FGFR2基因融合或重排的发现，为其中一部分患者（约占10%-16%）提供了明确的分子靶点，标志着胆管癌治疗进入精准时代。英菲格拉替尼正是在此背景下应运而生的第二代、选择性、口服FGFR1-3酪氨酸激酶抑制剂。其研发逻辑不仅在于抑制FGFR信号通路以遏制肿瘤生长，更着重于解决第一代药物普遍面临的获得性耐药问题，特别是针对FGFR激酶结构域“门卫”位点的突变。因此，英菲格拉替尼的价值不仅体现在其对初治患者的有效应答，更在于它为FGFR通路异常胆管癌的全程管理——从一线治疗到后线耐药控制——提供了更具前瞻性的治疗工具，推动了该疾病从“一刀切”化疗到基于生物标志物的个体化治疗范式的深刻转变。

　　英菲格拉替尼的作用机制立足于对成纤维细胞生长因子受体信号通路的强效与精准抑制。在FGFR2发生融合或重排的胆管癌细胞中，该信号通路被异常、持续激活，驱动细胞不受控地增殖、存活和迁移。英菲格拉替尼以ATP竞争性方式，高选择性地结合并抑制FGFR1、2、3的激酶活性，从而阻断下游MAPK和PI3K-AKT等关键信号传导。与第一代泛FGFR抑制剂相比，其分子设计旨在提高对FGFR家族的选择性，减少对VEGFR等脱靶抑制带来的高血压、高磷血症等副作用。更重要的是，其对某些常见的FGFR激酶域耐药突变（如FGFR2 V564F）保持了抑制活性，这为其在克服或延迟临床耐药方面提供了潜在优势，使其在理论上具备更持久的疾病控制能力。

　　这一治疗潜力在针对先前治疗过的、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者的关键II期临床研究中转化为了确切的临床获益。研究结果显示，经英菲格拉替尼治疗的患者，独立评审委员会评估的客观缓解率达到23.1%，疾病控制率达到84.3%，中位缓解持续时间达5.0个月，中位无进展生存期为7.3个月。这些数据在经治患者群体中具有重要意义，证实了靶向FGFR2通路能有效诱导肿瘤退缩并控制疾病进展。基于此，英菲格拉替尼在美国获得加速批准，用于治疗该特定人群。其应用明确依赖于分子分型，用药前必须通过检测（如FISH、NGS）证实存在FGFR2融合或重排。

　　在临床使用中，英菲格拉替尼需对独特的靶点相关毒性进行主动管理。最常见的不良反应包括高磷血症（由于FGFR信号被抑制导致肾小管对磷的重吸收减少）、视网膜病变、口腔炎、疲劳、脱发和指甲毒性等。其中，高磷血症是其作用机制的生物学标志，几乎发生于所有患者，需通过饮食调整、使用磷结合剂或在必要时暂停/调整剂量来管理。视网膜病变（如中心性浆液性视网膜病变）则要求治疗前及治疗期间定期进行眼科检查，以防视力损害。尽管存在这些挑战，但多数毒性可被监测、预防或有效处理，患者整体耐受性尚可。

　　英菲格拉替尼的获批，不仅为FGFR2异常的胆管癌患者带来了新的希望，更深远的意义在于其引领的治疗模式革新。它推动了在晚期胆管癌中常规进行分子检测的临床实践，使得精准治疗得以落地。其作为第二代抑制剂的属性，也为未来探索更优的序贯治疗策略（如一线使用佩米替尼，耐药后使用英菲格拉替尼）或联合治疗方案（如与免疫检查点抑制剂、化疗联用）奠定了基础。目前，研究正探索其作为一线治疗的可能性，以及与其它药物联合以提升疗效和克服耐药。因此，英菲格拉替尼不仅是单个患者治疗方案中的一个新选项，更是连接胆管癌精准诊断、个体化治疗与未来药物开发的重要桥梁，象征着对于罕见但驱动明确的癌症亚型，通过针对性药物开发能够显著改变其治疗轨迹，将曾经的“无药可治”转变为“有靶可依、有药可用”的新局面。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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