索托拉西布/索托雷塞(amg510/Sotorasib)叩开非小细胞肺癌KRAS G12C靶向治疗的大门

　　索托拉西布是一种首创的、不可逆的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月在美国食品药品监督管理局加速批准下问世，用于治疗先前至少接受过一次全身治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。它的成功研发终结了KRAS靶点长达四十年的“不可成药”历史，通过一种巧妙的变构抑制策略，首次实现了对最常见KRAS突变亚型的直接靶向，为约占非小细胞肺癌百分之十三的KRAS G12C突变患者带来了首个精准治疗选择，是肿瘤学领域一个里程碑式的突破。

　　KRAS基因是癌症中最常发生突变的致癌基因之一，其编码的蛋白在细胞生长信号传导中扮演着关键角色。长期以来，由于其蛋白表面光滑、缺乏明显的药物结合口袋，针对它的药物开发屡屡受挫。KRAS G12C突变特指在12号甘氨酸位点被半胱氨酸取代，这种突变使蛋白持续处于激活状态。索托拉西布的作用机制独辟蹊径，它并不直接与活跃状态的GTP结合型KRAS蛋白竞争，而是特异性地与处于非活跃状态、与GDP结合的KRAS G12C突变蛋白结合，并不可逆地将其锁定在这种失活构象，从而阻断了其信号传递功能。在关键临床试验中，针对既往经过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，索托拉西布治疗显示出持久疗效，客观缓解率达到百分之三十六，疾病控制率为百分之八十一点一，中位缓解持续时间为10个月，中位无进展生存期为6.8个月。

　　索托拉西布为口服片剂，推荐剂量为每日一次，每次960毫克。其主要功能是选择性抑制KRAS G12C突变蛋白，从而抑制肿瘤生长，在超过三分之一的患者中可引发肿瘤显著缩小。在此药问世前，携带此类突变的患者主要依赖化疗和免疫治疗，缺乏针对该驱动基因的靶向药物。索托拉西布的获批填补了这一空白。然而，作为第一个上市的药物，其耐药问题也逐渐被认识，肿瘤细胞可能通过多种机制逃避抑制。药物常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高等，大多数为1-2级。索托拉西布的出现不仅为患者提供了新的有效治疗选项，更极大地鼓舞了针对其他KRAS突变亚型乃至其他“不可成药”靶点的研发热情，开启了该领域研究的新篇章。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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