帕比司他(Farydak/Panobinostat)为复发难治性骨髓瘤提供表观遗传调控的新策略

　　帕比司他于2015年2月获得美国食品药品监督管理局批准，与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗既往接受过至少两种标准治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。作为首个获批用于多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，帕比司他的引入为经过多线治疗后、选择极为有限的晚期患者提供了新的联合治疗手段，其作用机制着眼于调节与骨髓瘤细胞增殖和存活密切相关的表观遗传过程，代表了该疾病治疗模式的一个重要扩展方向。

　　多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病。组蛋白去乙酰化酶通过去除组蛋白上的乙酰基，使染色质结构紧缩，从而抑制基因转录，在细胞周期调控、分化和凋亡中起关键作用。骨髓瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶的过度表达与抑癌基因沉默和癌基因激活有关。帕比司他作为一种泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够阻断组蛋白去乙酰化酶的活性，导致组蛋白过度乙酰化，染色质结构变得松散，从而重新激活那些被异常沉默的基因，如促凋亡基因，同时抑制促生长基因的表达。此外，它还能干扰骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用，并增强蛋白酶体抑制剂硼替佐米的细胞毒性。在关键临床试验中，相比安慰剂联合硼替佐米和地塞米松的标准方案，加入帕比司他可将复发难治患者的无进展生存期从4.7个月显著延长至8.0个月，展现了联合方案的明确优势。

　　帕比司他为口服胶囊，通常与硼替佐米和地塞米松联合使用，以21天为一个治疗周期，在特定的日期服用。其核心功能是通过表观遗传调控，诱导骨髓瘤细胞凋亡并增强联合用药的疗效。在帕比司他获批前，对硼替佐米和免疫调节剂均耐药的患者预后极差。帕比司他联合方案的引入，为这部分患者提供了新的治疗选择。然而，其不良反应也较为突出，最常见且需密切管理的是血液学毒性，如血小板减少、白细胞减少和贫血，以及腹泻、疲劳、恶心和食欲下降等。这些副作用常常需要通过调整剂量和支持治疗来管理。帕比司他的应用，虽然因其毒性谱而限制了其在更广泛人群中的使用，但它证明了表观遗传调控在多发性骨髓瘤治疗中的价值，并为后续研发选择性更高的药物奠定了基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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