艾拉司群/依拉司群(Elacestrant)以用药便利性重塑晚期乳腺癌内分泌治疗体验

　　在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗进程中，ESR1基因获得性突变已成为内分泌治疗耐药和疾病进展的关键驱动因素。当传统的内分泌药物（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）和第一代选择性雌激素受体下调剂氟维司群因ESR1突变而失效，患者常被迫过早转向化疗。艾拉司群的临床突破，正在于它首次为这一特定耐药亚群提供了靶向性解决方案。它并非现有药物的升级版，而是全球首个获批用于治疗晚期ER+/HER2-乳腺癌的口服选择性雌激素受体下调剂。与注射用氟维司群相比，其口服给药方式革命性地提升了用药便利性，但其更深层的价值在于其分子设计旨在更有效地对抗由ESR1突变所导致的雌激素受体结构性激活。通过强效地结合、阻断并诱导突变型雌激素受体的降解，艾拉司群为既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后进展，且携带ESR1突变的患者，提供了一种精准、便捷的后线内分泌治疗新选择，将晚期乳腺癌的精准治疗从“是否HR阳性”推进到“何种ESR1状态”的更精细层面。

　　艾拉司群的作用机制，聚焦于攻克雌激素受体通路的“结构性激活”难题。在ESR1突变（如D538G，Y537S）的肿瘤中，雌激素受体即使在缺乏雌激素配体的情况下，也能处于持续的活化构象，驱动肿瘤生长并对传统内分泌治疗耐药。艾拉司群作为一种口服SERD，其核心优势在于：1.高效竞争性结合：以高亲和力与ER结合，无论其是否突变，竞争性阻断雌激素的作用。2.诱导受体降解：与ER结合后，可诱导受体发生不可逆的构象变化，使其被细胞的泛素-蛋白酶体系统识别并降解，从而有效降低细胞内的ER蛋白水平，这是克服突变受体持续信号的关键。3.抗肿瘤活性不依赖完全降解：即使降解不完全，其强大的拮抗作用也能有效抑制ER的转录活性。相较于氟维司群，艾拉司群在临床前模型中显示出对部分ESR1突变体更强的抑制活性，且口服给药能在体内维持更稳定的血药浓度，避免了注射给药的峰谷波动。

　　该药物的临床价值在关键III期EMERALD研究中得到了权威验证。该研究纳入既往接受过CDK4/6抑制剂和至少一种内分泌治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在全体患者中，艾拉司群相比标准内分泌治疗，显著延长了无进展生存期。然而，在预设的、至关重要的ESR1突变患者亚组中，其疗效优势更为突出：与标准治疗相比，艾拉司尼将患者的疾病进展或死亡风险降低了45%，中位PFS实现了具有高度临床意义的延长。在总生存期数据上也显示出积极的趋势。基于这一里程碑式结果，艾拉司群获得FDA批准，用于治疗携带ESR1突变的、ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性或成年男性患者，这些患者应在至少接受过一线内分泌治疗后出现疾病进展。

　　在临床应用中，艾拉司群的引入使得治疗决策更加精准。用药前必须通过血液或组织检测确认ESR1突变状态，这是筛选最佳获益人群的前提。标准剂量为每日一次口服345mg，与食物同服。其口服特性使得治疗可在家完成，极大地方便了患者。在安全性方面，其不良反应谱与ER拮抗和降解的机制相符。最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、疲劳和食欲下降，多数为1-2级。此外，可能引起血脂水平升高。与氟维司群不同，其无注射相关反应，也无导致QT间期延长的黑框警告。总体耐受性良好，支持长期用药。

　　艾拉司群的获批，标志着ER+晚期乳腺癌治疗进入了一个“基于ESR1突变状态进行精准序贯内分泌治疗”的新时代。它首次证明了在CDK4/6抑制剂进展后，通过口服SERD靶向ESR1突变通路，能够为特定患者群体带来明确且优于传统内分泌治疗的获益。这不仅延长了内分泌治疗的有效时间，推迟了患者接受化疗的时间点，其口服剂型也显著改善了患者的生活质量和治疗体验。未来，其与CDK4/6抑制剂等其他靶向药物联合用于一线治疗的探索，以及在不同ESR1突变亚型中的疗效差异研究，将进一步拓展其临床价值。对于携带ESR1突变的晚期乳腺癌患者而言，艾拉司群不再仅仅是一个新的内分泌药物，它更是一个基于个体肿瘤生物学特征而选择的、能够重新获得疾病控制机会的精准武器，是乳腺癌个体化治疗演进史上的重要篇章。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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