普吉华/普拉替尼(Pralsetinib)如何用高选择性抑制改写肺癌与甲状腺癌治疗?

　　塞普替尼（Retevmo/selpercatinib）的登场，为RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变甲状腺髓样癌等“靶点明确却无药可用”的肿瘤患者，点亮了精准治疗的灯塔。在实体瘤靶向治疗进入“基因驱动”的今天，RET融合（见于1%-2%NSCLC、10%-20%甲状腺乳头状癌）与RET突变（见于60%甲状腺髓样癌）虽早被识别，却因缺乏高选择性抑制剂，患者长期依赖化疗或泛靶点药物，疗效有限且毒性显著。塞普替尼作为全球首个获批的高选择性RET激酶抑制剂，以“精准锁定RET融合/突变”为核心，凭借对野生型RET与突变型RET的双重高效抑制、卓越的血脑屏障穿透能力，成为这类患者的“专属克星”，将RET驱动肿瘤的治疗从“试错”推向“精准命中”的新阶段。

　　其突破性机制，藏在“高选择性+双通路抑制”的设计中。RET激酶在胚胎发育中调控器官形成，成年后活性极低，仅在少数肿瘤中因融合（如NSCLC中的KIF5B-RET、CCDC6-RET）或突变（如MTC中的M918T）异常激活。塞普替尼通过高亲和力结合RET激酶ATP口袋，对RET的选择性是VEGFR、EGFR等其他激酶的100倍以上，可同时抑制RET融合蛋白的自磷酸化与下游MAPK/PI3K信号，以及RET突变（如M918T、C634W）的致癌活性。更关键的是，其小分子结构优化了血脑屏障穿透性，脑脊液药物浓度可达血浆的40%，为控制脑转移提供了天然优势。这种“精准打击+颅内覆盖”的双重能力，使其在RET驱动肿瘤中展现出“单药高效”的特性。

　　关键I/II期临床试验LIBRETTO-001为塞普替尼的疗效提供了铁证。在初治RET融合阳性NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达85%，中位缓解持续时间（DOR）超20个月，颅内ORR达91%；在经治患者（含铂类化疗失败）中，ORR仍达64%，颅内ORR 56%。在RET突变甲状腺髓样癌（MTC）中，初治患者ORR 69%，经治患者ORR 38%，且对既往接受过凡德他尼/卡博替尼治疗的患者仍有效。在RET融合阳性甲状腺癌中，ORR达89%。这些数据不仅证实了其对初治与经治患者的普适高效，更凸显了其在脑转移中的“统治力”，直接推动其获批用于RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC、RET融合阳性甲状腺癌三大适应症，成为RET靶点治疗的“金标准”。

　　临床应用塞普替尼，需紧扣“基因检测先行、脑转移优先”的原则。用药前必须通过组织或血液NGS检测明确RET融合（如KIF5B-RET）或突变（如M918T），这是筛选获益人群的“金标准”。标准剂量为每日两次口服160mg（空腹或随餐），脑转移患者无需调整剂量。安全性管理聚焦RET抑制的生理效应：最常见不良反应为高血压（37%）、腹泻（34%）、疲劳（27%），多为1-2级，可通过降压药、止泻药控制；需警惕间质性肺病（发生率2.5%，表现为咳嗽、呼吸困难，需立即停药并激素治疗）和肝毒性（转氨酶升高，定期监测）。总体而言，其耐受性优于泛靶点TKI，患者可长期用药。

　　对RET融合阳性NSCLC患者而言，塞普替尼的意义是“从多发转移到长期控制”。一位45岁肺腺癌患者，确诊时多发脑转移（最大病灶2cm），基因检测示KIF5B-RET融合，用塞普替尼2个月后，脑病灶缩小至0.5cm，肺部原发灶完全缓解，如今已恢复工作2年。这种“单药控脑+全身缓解”的效果，让脑转移不再是“治疗禁区”。塞普替尼的成功，更验证了“高选择性抑制剂”在精准医疗中的价值——它证明，针对低频但明确的驱动基因，通过极致的选择性设计，可实现“单药高效、低毒可控”，为其他罕见靶点（如NTRK、ROS1）的药物研发提供了范本。

　　塞普替尼的出现，不仅填补了RET靶点治疗的空白，更重塑了这类患者的生存预期。它让RET融合/突变从“预后不良的标志”变为“精准治疗的入口”，用“高选择性+颅内穿透”的双重优势，为无数家庭带来了“带瘤生存”的希望。未来，其与免疫治疗的联合探索（如RET融合NSCLC一线联合PD-1）、在新适应症（如RET融合结直肠癌）中的拓展，或将进一步释放其潜力，但当下，它已是RET驱动肿瘤患者手中的“精准钥匙”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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