瑞维美尼(REVUFORJ/REVUMENIB)以表观遗传调控为机制攻克特定AML亚型的耐药难题

　　在复发难治性NPM1突变或KMT2A重排急性髓系白血病患者的治疗中，传统化疗与现有靶向药物的疗效往往迅速衰减，临床预后极差。这两种基因变异通过不同的机制共同劫持了表观遗传调控复合物，导致一系列促进白血病的基因异常表达，驱动疾病发生与耐药。尽管其致癌作用明确，但长期以来缺乏能够直接干预这一异常蛋白相互作用的药物。瑞维美尼的研发，标志着针对这一特定分子病理机制的靶向治疗实现了从概念到临床的突破，为首个进入临床实践的口服MENIN抑制剂。

　　从分子病理机制切入，瑞维美尼的作用靶点极为精准。在NPM1突变或KMT2A重排的AML细胞中，突变的NPM1蛋白或KMT2A融合蛋白会异常招募组蛋白甲基转移酶复合物至特定的基因组位点，而这一招募过程高度依赖与支架蛋白MENIN的相互作用。瑞维美尼作为一种小分子抑制剂，能够高选择性、高亲和力地结合到MENIN蛋白的表面口袋，从而物理性阻断MENIN与KMT2A或突变NPM1的相互作用。这种阻断导致致癌基因（如HOX基因簇、MEIS1等）的异常转录程序被关闭，并促使白血病细胞分化和凋亡。

　　这一首创性机制的临床价值，在关键I/II期临床试验中得到了初步验证。研究纳入了大量经过多线治疗失败的R/R AML患者，这些患者均携带NPM1突变或KMT2A重排。结果显示，瑞维美尼单药治疗诱导了具有临床意义的复合完全缓解率，部分患者达到了微小残留病灶阴性的深度缓解。值得注意的是，在预后极其恶劣、且对现有疗法几乎无应答的患者群体中观察到的这些缓解，为后续治疗（如异基因造血干细胞移植）创造了宝贵的机会窗口。安全性方面，最常见的不良事件包括分化综合征、QT间期延长和恶心等，其中分化综合征需要临床医生具备高度的识别与处理能力。

　　在高度异质且难治的AML治疗领域，瑞维美尼确立了其在特定分子亚型中的开创性地位。对于携带NPM1突变或KMT2A重排的R/R AML患者，其带来的缓解机会明确超越了传统的挽救性化疗。它不仅仅是一个新的后线选择，更代表了一类全新的作用机制，为那些因特定基因改变而导致表观遗传失调的白血病患者提供了首个精准靶向工具。尽管其最佳使用场景（单药或联合）及长期影响仍需进一步研究，但它无疑为这部分患者打开了一扇新的希望之门。

　　瑞维美尼的成功应用，是白血病精准治疗向表观遗传调控领域深度拓展的重要里程碑。它验证了靶向转录调控复合物中的蛋白-蛋白相互作用这一策略的临床可行性。它的出现，不仅为NPM1突变和KMT2A重排AML患者带来了变革性的治疗选择，更引领了针对其他依赖MENIN相互作用的血液恶性肿瘤和实体瘤的药物研发。这标志着AML的治疗已从针对激酶突变和细胞表面抗原，进一步深入到靶向致癌基因转录调控的核心环节。

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