阿培利司/阿吡利塞(Alpelisib)凭借PI3Kα抑制机制为特定晚期乳腺癌提供精准靶向方案

　　在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗中，内分泌治疗耐药后的策略选择是临床核心挑战之一，而PIK3CA基因突变是导致此类耐药最常见的分子机制。该突变导致PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，驱动肿瘤细胞增殖与生存，并削弱内分泌治疗敏感性。尽管该突变在约40%的患者中存在，但在阿培利司获批前，针对这一常见驱动变异的有效靶向药物长期缺位。阿培利司作为一种口服的α特异性PI3K抑制剂，其开发正是为了精准干预这一关键耐药通路，为内分泌治疗进展后的患者提供基于生物标志物的全新治疗选择。

　　从分子机制层面来看，阿培利司的作用具有高度的亚型选择性。磷脂酰肌醇3-激酶有多个亚型，其中PI3Kα亚型由PIK3CA基因编码，在实体瘤中突变最为普遍。阿培利司对PI3Kα亚型具有高度选择性抑制活性，而对其他亚型（如PI3Kβ、δ、γ）影响较小。这种选择性旨在最大限度地抑制由PIK3CA突变驱动的致癌信号，同时减少因抑制其他亚型可能引起的免疫或代谢副作用。通过与PI3Kα的ATP结合位点可逆结合，它阻断了磷脂酰肌醇第二信使的产生，进而抑制下游AKT等关键效应分子的激活，恢复肿瘤细胞对内分泌治疗的敏感性或直接诱导其死亡。

　　这一精准策略的临床价值在SOLAR-1 III期研究中得到确证。该研究纳入接受内分泌治疗期间或之后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，并根据肿瘤组织PIK3CA突变状态进行分层。结果显示，在PIK3CA突变队列中，与单用氟维司群相比，阿培利司联合氟维司群显著延长了中位无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低了约35%。客观缓解率和临床获益率也得到显著提升。这确立了阿培利司联合氟维司群作为PIK3CA突变患者内分泌治疗耐药后的标准治疗方案。

　　然而，其对PI3K通路的抑制也带来了特征性且需积极管理的不良反应。最常见且需要前瞻性管理的是高血糖，这是由于PI3K信号在胰岛素调控中起关键作用所致，治疗期间需常规监测血糖并使用二甲双胍等药物干预。皮疹（包括严重皮疹）也是常见不良事件。其他包括腹泻、恶心、食欲下降及疲劳。这些不良反应多数可通过预防性用药、剂量调整和支持治疗进行控制，但要求临床医生和患者具备相应的管理知识与准备。

　　在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗序列中，阿培利司的出现标志着治疗进入了基于PIK3CA突变状态进行细分的新阶段。对于内分泌治疗耐药的患者，肿瘤组织或循环肿瘤DNA检测发现PIK3CA突变，已成为启动阿培利司联合治疗方案的必要前提。其带来的无进展生存获益，在此类突变患者中明确优于继续换用其他单纯内分泌治疗。它改变了临床实践，使得PIK3CA突变检测成为该类患者的标准诊疗步骤。

　　阿培利司的成功应用，是乳腺癌精准治疗从针对受体向针对下游信号通路耐药机制深化的重要例证。它不仅为携带PIK3CA突变的大量患者提供了有效的后线治疗，更重要的是，它验证了即使在同一乳腺癌分子亚型内部，依据具体的基因组改变进行进一步分层治疗的价值。它的开发历程推动了伴随诊断的普及，并促进了后续对PI3K/AKT/mTOR通路其他节点抑制剂以及联合用药策略的深入探索，持续推动着晚期乳腺癌个体化治疗的边界。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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