艾拉司群/依拉司群(Orserdu)通过差异化机制优化晚期乳腺癌内分泌治疗序贯策略

　　在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗进程中，克服内分泌耐药始终是核心挑战，而ESR1基因突变是导致此类耐药的关键机制之一。当疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间进展时，肿瘤细胞常通过获得ESR1突变，使雌激素受体在缺乏配体的情况下仍持续激活，驱动肿瘤生长。传统的内分泌药物（如他莫昔芬、氟维司群）或选择性雌激素受体降解剂对此类突变的效果有限。因此，临床亟需一种能有效抑制突变型雌激素受体、且给药更便捷的新药。艾拉司群作为首个获批的口服选择性雌激素受体降解剂，其研发正是为了应对这一精准医疗需求，旨在为内分泌治疗进展后的患者，特别是携带ESR1突变的患者，提供高效且便利的治疗选项。

　　探究其分子作用，艾拉司群展现了口服SERD的双重优势机制。作为一种新型口服SERD，它同时具备拮抗和降解雌激素受体的功能。一方面，它与雌激素受体竞争性结合，阻断其转录活性；另一方面，它促使受体发生构象改变，导致其被细胞的泛素-蛋白酶体系统识别并降解，从而降低细胞内的雌激素受体蛋白水平。与需要肌肉注射的氟维司群相比，其口服给药方式显著提高了治疗便利性。临床前研究表明，它对野生型和多种常见的ESR1突变体均具有抑制活性。

　　关键的III期临床试验数据为艾拉司群在特定人群中的价值提供了有力支持。在名为EMERALD的全球研究中，纳入了既往接受过一线或二线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗后进展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总体人群中，与标准内分泌治疗相比，艾拉司群单药治疗显著延长了无进展生存期。在预先指定的ESR1突变亚组中，这种PFS获益更为显著，疾病进展或死亡风险降低了约45%。这确立了其在ESR1突变患者中的明确治疗优势。

　　关于该药物的安全性，其不良反应谱与其他内分泌治疗药物有相似之处，但也有其特点。最常见的不良事件包括恶心、疲劳、胆固醇升高、呕吐和头痛。大多数恶心、呕吐事件为1-2级，可通过支持治疗和随餐服药来管理。需特别关注的是，治疗期间可能出现QT间期延长，因此建议在治疗开始前和定期监测心电图与电解质。总体而言，其耐受性良好，口服给药的优势避免了注射相关的不便和局部反应。

　　在晚期ER+乳腺癌的后线治疗序列中，艾拉司群的定位清晰而重要。它主要适用于既往接受过至少一线内分泌治疗（联合CDK4/6抑制剂）后疾病进展的绝经后女性患者。对于其中检测到ESR1突变的患者，其带来的PFS获益尤为明确，已成为基于生物标志物的优选治疗选择之一。其口服剂型为患者提供了更大的治疗灵活性和便利性，有助于提高长期治疗的依从性。

　　艾拉司群的获批与应用，标志着晚期乳腺癌内分泌治疗进入了口服SERD的新纪元。它不仅仅是增加了一个后线治疗药物，更验证了口服SERD这一药物形式的临床可行性，并确立了ESR1突变作为重要的疗效预测生物标志物。它的成功推动了更便捷、有效的内分泌治疗药物开发，并促使对ESR1突变进行常规检测成为临床实践标准，从而进一步深化了ER+晚期乳腺癌的精准分层治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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