朗妥昔单抗(Zynlonta/Loncastuximab)在多线治疗失败DLBCL患者中验证深度缓解

　　对于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者，当经历多线治疗方案后疾病仍出现进展，后续治疗不仅选择有限，且疗效预期通常显著降低。尽管新兴的细胞疗法如CAR-T显示了潜力，但并非所有患者都符合条件或能从中持久获益。因此，临床仍需不同作用机制的强效治疗方案。朗妥昔单抗作为一款靶向CD19的抗体偶联药物，其研发正是为了应对这一后线治疗挑战，旨在利用ADC技术将强效细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，为这类患者群体提供一个新的治疗窗口。

　　朗妥昔单抗的设计结合了靶向特异性与强效载荷的优势。其抗体部分针对B细胞表面广泛且稳定表达的CD19抗原，确保药物能特异性结合淋巴瘤细胞。连接的载荷是一种新型的吡咯并苯并二氮卓类二聚体，这种载荷通过不可切割的连接子与抗体相连。当ADC与CD19结合并被内吞后，在细胞内释放的PBD二聚体具有独特的作用机制：它能以低纳摩尔级的效力与DNA小沟结合，形成不可逆的交联，从而强力阻断DNA复制，最终导致肿瘤细胞死亡。这种强效载荷与传统ADC常用的微管抑制剂作用机制完全不同。

　　关键的II期临床试验数据证实了其在重度经治患者中的显著活性。在名为LOTIS-2的研究中，入组患者均为接受过至少2线系统治疗失败的复发/难治性DLBCL患者。结果显示，朗妥昔单抗单药治疗诱导了具有临床意义的客观缓解率，其中完全缓解率尤为突出，且许多缓解者达到了深度缓解。对于预后极差、既往中位治疗线数达3线的患者群体，其带来的缓解机会和深度超越了当时可用化疗方案的历史数据，为这部分近乎无药可用的患者提供了明确的生存转机。

　　药物的安全性特征体现了强效载荷与靶点表达谱的综合影响。最常见的不良事件包括骨髓抑制（如中性粒细胞减少、血小板减少）、γ-谷氨酰转移酶升高、疲劳和皮疹。其中，GGT升高和水肿是该ADC较为特征性的不良事件，其发生机制可能与载荷的特性或靶点在特定正常组织的低水平表达有关。多数不良事件可通过剂量调整、延迟给药及标准支持治疗进行管理。尽管存在这些副作用，但其在难治人群中的深度缓解获益，使得风险获益评估总体正向。

　　在目前复发难治DLBCL的治疗格局中，朗妥昔单抗确立了一个重要的后线治疗地位。它适用于经过二线或以上系统治疗后的成人患者，为那些不适合或无法接受CAR-T细胞疗法，或在CAR-T治疗后疾病仍进展的患者，提供了一个经过验证的、有效的靶向治疗选择。其单药给药方案（每三周一次，共两个周期后改为每四周一次）也相对便捷。虽然其疗效的持久性在不同患者中存在差异，但其在多线治疗失败人群中诱导的高完全缓解率，使其成为连接后续潜在治愈性治疗（如移植）的重要桥梁。

　　朗妥昔单抗的成功应用，是ADC技术从实体瘤向血液恶性肿瘤成功拓展的又一力证。它不仅为DLBCL患者增加了新的武器，更重要的是，其采用的PBD二聚体载荷为ADC领域带来了新的作用机制选项。它的临床数据验证了CD19作为ADC靶点在即便经过多线治疗后仍具有可行性，并激励着针对其他B细胞抗原或采用类似强效载荷的ADC药物研发，持续推动着淋巴瘤治疗向更精准、更强效的方向发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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