维莫德吉(Vismodegib/Erivedge)锁定SMO蛋白实现机制性治疗突破

　　某些肿瘤的发生，可以追溯到胚胎发育时期的关键信号通路被异常重新激活。在基底细胞癌中，超过90%的病例与Hedgehog信号通路的异常活化有关。这条通路在胚胎发育中调控细胞生长与分化，成年后通常沉默。然而，当通路中的PTCH1或SMO等基因发生突变，会解除对它的抑制，导致细胞不受控地增殖。维莫德吉作为全球首个口服的Hedgehog信号通路抑制剂，其研发正是为了精准地“关闭”这一被错误开启的发育程序，为晚期基底细胞癌提供首个靶向系统治疗。

　　从机制上看，该药物的核心在于精准抑制跨膜蛋白SMO的活性。在Hedgehog通路中，SMO蛋白像一个关键的信号转导开关。正常情况下，它被PTCH1蛋白抑制。当PTCH1因突变失活，SMO便持续激活，进而触发下游的GLI转录因子，驱动一系列促癌基因表达。维莫德吉能够与SMO蛋白的特定位点结合，将其稳定在失活状态，从而有效阻断整个异常信号的传导，从源头遏制肿瘤生长。

　　一项关键的II期临床试验证实了该通路抑制策略的有效性。在这项针对局部晚期或转移性基底细胞癌患者的研究中，维莫德吉治疗显示出了显著的抗肿瘤活性。客观缓解率达到了具有临床意义的比例，其中许多患者获得了深度缓解。尤其对于无法通过手术或放疗治愈的局部晚期患者，药物治疗带来了病灶的显著缩小，为原本治疗手段有限的患者提供了新的希望。这一疗效验证了靶向Hedgehog通路在基底细胞癌治疗中的可行性。

　　由于Hedgehog通路在正常组织发育中具有重要作用，抑制该通路会带来一系列特征性不良反应。最常见的不良事件包括肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重下降和疲劳。其中，肌肉痉挛的发生率很高，但通常可通过补充电解质（如钙、镁）或药物缓解。此外，该药物具有胚胎-胎儿毒性，育龄期女性在治疗期间及治疗后必须采取严格的避孕措施，这被列为黑框警告。

　　在基底细胞癌的治疗体系中，维莫德吉的定位是为晚期患者提供系统治疗选择。它主要用于治疗手术或放疗后复发、或不适合这些局部治疗的局部晚期基底细胞癌，以及已发生远处转移的病例。对于这部分患者，其疗效和带来的临床获益明确超越了既往仅能依赖化疗或缺乏有效治疗的困境。它的出现，将基底细胞癌的治疗从单纯的局部干预，扩展到了有效的全身性靶向治疗阶段。

　　维莫德吉的成功，超越了基底细胞癌这一疾病本身。它不仅是首个获批的Hedgehog通路抑制剂，更关键的是，它验证了靶向胚胎发育信号通路治疗成人实体瘤这一策略的可行性。它的应用加深了学界对Hedgehog通路在肿瘤发生中作用的理解，并为开发治疗其他与该通路异常相关的肿瘤（如髓母细胞瘤）乃至非肿瘤性疾病（如基础代谢性疾病）的药物，提供了重要的原理证明和研发范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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