塞利尼索/希维奥(Selinexor/Xpovio)抑制核输出蛋白功能治疗多发性骨髓瘤与淋巴瘤

　　塞利尼索（希维奥）是一种首创的口服选择性核输出蛋白1抑制剂，通过阻断肿瘤抑制蛋白和致癌蛋白信使核糖核酸等关键货物从细胞核向细胞质的转运，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，为这些难治性血液肿瘤提供了作用机制全新的治疗选择。核输出蛋白1是负责将包括多种肿瘤抑制蛋白、生长调节蛋白和某些致癌蛋白的信使核糖核酸在内的超过220种货物从细胞核转运至细胞质的关键“出口通道”。在多发性骨髓瘤等肿瘤细胞中，核输出蛋白1常常过表达，导致包括p53、p21、FOXO等多种肿瘤抑制蛋白被过度输出到细胞质并被降解，同时一些促癌蛋白的信使核糖核酸被加速输出翻译。塞利尼索的作用机制是选择性地、可逆地与核输出蛋白1的底物结合口袋结合，抑制其功能。这使得肿瘤抑制蛋白得以在细胞核内积累并恢复活性，同时导致一些促癌蛋白的信使核糖核酸滞留于核内，无法翻译成蛋白质，从而协同诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡，而对正常细胞影响相对较小。

　　该药目前被批准用于两种适应症：一是与地塞米松联合，治疗既往接受过至少四线治疗且对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂及一种抗CD38单克隆抗体耐药的复发难治性多发性骨髓瘤成人患者；二是治疗既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。在极度难治的多发性骨髓瘤患者中，塞利尼索联合地塞米松方案仍能诱导出缓解，客观缓解率达到26%，中位缓解持续时间为4.4个月。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，其单药治疗也显示出活性。该药通常每周口服两次，具体方案为每周的第1天和第3天服用，地塞米松在同一天服用，治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　在治疗多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的药物中，塞利尼索是首个应用于临床的核输出蛋白1抑制剂，其靶向核质运输的作用机制完全不同于蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体或化疗药物。因此，它对现有多线治疗耐药的患者仍可能有效，为解决后线治疗耐药难题提供了新路径。在安全性方面，其不良反应谱具有特征性。最常见且需积极管理的不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、疲劳、低钠血症和食欲下降。胃肠道不良反应和疲劳较为常见，通常可通过预防性使用止吐药、支持治疗和剂量调整来缓解。血液学毒性（血小板减少和中性粒细胞减少）需要定期监测血常规，并可能需要进行剂量调整或延迟给药。由于其独特的作用机制，临床应用中需对不良反应进行密切监测和管理。

　　因此，塞利尼索是复发难治性多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤治疗领域的一个重要补充。它凭借独特的作用机制，为对现有主要药物类别耐药的患者群体提供了新的希望。尽管其不良反应需要密切监测和管理，但其在极端难治情况下的明确疗效，使其成为特定患者群体中不可或缺的治疗选择，丰富了晚期血液肿瘤的治疗武器库。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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