荃科得/卡匹色替片(Truqap)以AKT通路抑制剂机制破解激素受体阳性乳腺癌耐药困局

　　卡匹色替是一种口服、高选择性的泛AKT激酶抑制剂，通过可逆性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B的活性，从而阻断磷脂酰肌醇3激酶/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白这条关键的细胞生存与增殖信号通路，尤其针对携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变的肿瘤，为与氟维司群联合治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、携带前述基因突变的、在内分泌治疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者，提供了一种新的、基于生物标志物的靶向联合策略，旨在克服由该通路异常激活导致的内分泌治疗耐药。

　　在激素受体阳性晚期乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活是内分泌治疗获得性耐药的最常见机制之一。卡匹色替与氟维司群的联合，旨在同时阻断雌激素受体信号和关键的协同生存通路。在关键临床试验中，与安慰剂联合氟维司群相比，卡匹色替联合治疗在总体患者中显著延长了无进展生存期。而在预先设定的生物标志物阳性亚组中，获益更为显著，疾病进展或死亡风险降低了约50%，中位无进展生存期延长了一倍以上，明确了其对携带相关基因改变患者的靶向价值。患者通常每日两次口服给药，服药四天停三天。

　　该药物最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳、呕吐、黏膜炎、皮肤干燥、食欲下降、头痛、感染和低血糖等。其中，腹泻和皮疹较为突出，需要积极管理。高血糖是其与抑制AKT通路直接相关的靶向毒性，需监测血糖。与早期非选择性PI3K抑制剂相比，卡匹色替对AKT的选择性更强，旨在避免PI3K抑制可能带来的免疫介导性结肠炎和高血糖等特定风险，但其不良反应仍需密切管理。与另一种PI3Kα选择性抑制剂相比，其靶点不同，为存在不同基因异常的患者提供了互补的选择。

　　卡匹色替的获批，是应对激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药精准化进程中的重要一步。它首次将AKT确立为该背景下有效的治疗靶点，并明确了其优势获益人群。这强调了在疾病进展时对肿瘤组织或血液进行包括PIK3CA、AKT1、PTEN在内的基因检测的临床意义，以实现最精准的治疗匹配。与标准的内分泌联合治疗相比，该方案为特定基因突变患者提供了显著更优的疾病控制。未来，探索其与CDK4/6抑制剂等其他药物的联合，以及在一线治疗中的应用潜力，是重要的研究方向。对于携带相关基因突变、内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群代表着一个能够显著延缓疾病进展、改善预后的重要靶向治疗新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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