阿达格拉西布(Adagrasib/Krazati)针对携带KRAS G12C突变引起的癌症的靶向药物

　　RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。阿达格拉西布是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。

　　在晚期非小细胞肺癌的治疗过程中经常观察到脑转移，并且脑转移患者的生活质量低。临床癌症研究中报道了阿达格拉西布(adagrasib)的脑转移特异性活性。374例具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者（149例具有G12C突变，225例具有非G12C突变），有40%的患者在3个月随访期间出现了脑转移。然而，与具有其他驱动癌基因的非小细胞肺癌患者相比，具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者中脑转移的发生频率可能较低。根据对579例转移性非小细胞肺癌患者脑转移发生率的分析，ROS1突变/融合脑转移发生率是最高的（36%），其次是ALK突变（34%），然后是EGFR突变（28%）和KRAS突变（28%）。在没有驱动癌基因的非小细胞肺癌患者中，脑转移发生率只有21%。

　　阿达格拉西布的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：

　　强效：在多种KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

　　半衰期长：唯一一种半衰期约为24小时的KRAS G12C抑制剂

　　高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型KRAS和其他蛋白质的选择性高1,000倍以上。

　　治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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