库潘尼西(Aliqopa/Copanlisib)能使获得性耐药和原发性耐药的PDXO敏感化

　　在肺癌治疗领域，KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者迎来了索托拉西布和阿达格拉西布等新型靶向药物，这无疑是一大希望之光。然而，这些药物虽能显著控制病情，却面临着一个棘手的问题——在6至12个月内，多数患者会出现获得性耐药，治疗效果大打折扣，这让无数患者和医生陷入困境。如何突破这一障碍，成为当下肺癌治疗亟待解决的关键问题。库潘尼西（Copanlisib）是一种选择性PI3K抑制剂，其对于胆道恶性肿瘤的疗效已获得临床验证。

　　进一步研究发现，部分耐药由新突变引起，但大部分耐药的原因却难以捉摸。对TC303AR和TC314AR PDX进行蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析后，虽确定了一些与耐药相关的蛋白质特征，如KRAS重新激活、mTORC1信号上调以及PI3K/AKT/mTOR通路激活等，但这些复杂的信号网络交织在一起，使得耐药机制犹如一团迷雾。在AR PDX、H23AR和H358AR细胞中，PI3K蛋白水平显著升高，然而这只是众多线索中的一条，要理清整个耐药机制，还需要更多深入研究。

　　面对耐药困境，研究人员积极探索解决方案。他们发现，用库潘尼西对PI3K进行药理抑制或通过CRISPR-Cas9进行基因敲除，可恢复AR细胞对索托拉西布的敏感性，抑制集落形成，并抑制下游效应分子。库潘尼西还能使获得性耐药和原发性耐药的PDXO敏感化，并与索托拉西布协同恢复药物敏感性。同时，在H23AR和H358AR细胞中，p4E-BP1显著上调，而库潘尼西可抑制其表达。CRISPR-Cas9介导的4E-BP1敲除，无论是单独敲除还是与PI3K敲除联合，均可显著恢复索托拉西布敏感性。此外，用AZD8055或司帕生坦治疗可显著使4E-BP1去磷酸化，并恢复耐药细胞和PDXO对索托拉西布的敏感性。在多种体内模型中，索托拉西布与库潘尼西或司帕生坦联合使用，能在耐受性良好的剂量下实现强劲、协同且持久的肿瘤消退。这些研究成果为克服耐药提供了新的方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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