洛莫司汀(Ceenu/Lomustine)是克服现有治疗恶性程度最高的胶质母细胞瘤耐药的利器

　　洛莫司汀属于亚硝脲类烷化剂，是一种口服的细胞周期非特异性药物。它的作用机制可以概括为“两道工序，一把剪刀”。

　　第一道工序：氯乙胺部分——切割DNA链洛莫司汀进入人体后，从分子中的氨甲酰胺键处发生断裂，产生氯乙胺部分，进而形成乙烯碳正离子。这个高活性的中间体能使肿瘤细胞DNA的鸟嘌呤发生烷基化，导致DNA单链断裂和双链共价交联，从而彻底阻断DNA复制和RNA转录，最终诱导肿瘤细胞凋亡。这是其发挥抗肿瘤活性的主力机制。

　　第二道工序：氨甲酰基部分——辅助抗癌洛莫司汀断裂产生的另一活性物质——氨甲酰基部分，则主要通过氨甲酰化作用破坏细胞内的酶蛋白，一方面协助抗肿瘤，另一方面也与药物最重要的毒性——骨髓抑制密切相关。教科书级别的血脑屏障穿透能力洛莫司汀具有出色的高脂溶性，口服吸收后能快速通过血脑屏障，在脑脊液中达到血药浓度的15%–30%。更为突出的是，有研究数据显示，脑脊液中洛莫司汀的浓度可达到血浆浓度的55%–300%。这种超越血浆浓度的大分子穿透能力，在一众化疗药物中可谓绝无仅有。与常规烷化剂无交叉耐药洛莫司汀与一般烷化剂不存在交叉耐药性，与长春新碱、甲基苄肼及抗代谢药物也均无交叉耐药。与它的“兄弟”药物卡莫司汀（BCNU）之间虽有交叉耐药，但与通过不同机制起效的替莫唑胺则没有交叉耐药。这使得洛莫司汀在替莫唑胺治疗失败后依然可以发挥独立疗效，是克服现有耐药的利器。

　　洛莫司汀与当前化疗金标准替莫唑胺（TMZ）均属于烷化剂，其抗癌效力部分依赖作用于DNA的O6位鸟嘌呤形成致命交联。但这两个药物的作用效率，均受同一分子修复“开关”——MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）的调控。MGMT启动子甲基化状态是决定疗效的关键生物标志物。当MGMT启动子甲基化时，该基因沉默，肿瘤细胞无法高效修复烷化剂造成的DNA损伤，因此对洛莫司汀和TMZ均高度敏感；相反，若MGMT启动子未甲基化，MGMT蛋白高表达，则肿瘤能够迅速修复治疗所致的致命损伤，药物效果显著受限。临床实践强烈建议：在使用洛莫司汀或联合方案前，应明确患者的MGMT启动子甲基化状态，以优化治疗决策、避免无效治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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