阿达格拉西布(Adagrasib/Krazati)如何改写KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗格局?

　　KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因之一，其中G12C突变约占NSCLC患者的11%～14%。长期以来，KRAS因其蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合口袋而被视为“不可成药的靶点”。阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati）的诞生打破了这一困境——这款由Mirati Therapeutics公司研发的KRAS G12C共价抑制剂，于2022年12月12日获得美国FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过至少一次全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

　　阿达格拉西布的临床开发以KRYSTAL系列试验为核心。在关键的KRYSTAL-1 II期试验中，116例既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者接受阿达格拉西布600 mg每日两次口服治疗，客观缓解率（ORR）达42.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为11.7个月。2023年世界肺癌大会公布的2年随访数据进一步证实了疗效的持久性：132例患者的中位OS达14.1个月，1年和2年OS率分别为52.8%和31.3%，疾病控制率达80%。与同靶点药物索托拉西布相比，阿达格拉西布在PFS方面可能略有优势，两者OS相当。

　　阿达格拉西布的一大临床优势在于其良好的血脑屏障穿透能力。约30%～40%的KRAS突变NSCLC患者可能发生脑转移，而阿达格拉西布在脑脊液中的平均穿透系数（Kp,uu）达0.47。在KRYSTAL-1前瞻性分析的脑转移患者队列中，颅内ORR达42%，颅内疾病控制率达90%，中位颅内PFS为5.4个月。这一特性使阿达格拉西布在伴有中枢神经系统转移的患者中具有独特的治疗价值。共突变对疗效的影响也是临床研究的重要方向。KRYSTAL-1的事后分析表明，KEAP1突变和STK11突变与阿达格拉西布较短的生存获益显著相关——KEAP1突变患者的中位PFS仅为4.1个月（vs野生型9.9个月），中位OS仅5.4个月（vs 19.0个月）。而KEAP1/STK11双野生型患者的中位PFS可达16.9个月。这些发现提示，共突变状态可能成为指导患者选择的潜在生物标志物。

　　面对耐药问题，联合治疗策略正在积极探索中。临床前研究表明，阿达格拉西布与mTOR抑制剂联合在携带STK11和KEAP1共突变的模型中显示出更高疗效。KRYSTAL-7试验正在评估阿达格拉西布联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性。此外，阿达格拉西布联合阿贝西利在伴有CDKN2A缺失的脑转移模型中展现出治疗潜力，联合SHP2抑制剂、EGFR抑制剂等策略也在探索之中。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)的作用机制以及适应症的介绍

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