匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)改善既往HSP90抑制剂在临床转化中遇到的安全性问题

　　匹米替比，又名Pimitespib，研发代号TAS-116，商品名Jeselhy，是一种口服小分子抗肿瘤药物。其化学式为C25H26N8O，分子量为454.53，原料药为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，在乙醇、甲醇和乙腈中溶解性较低。结构上，匹米替比属于含氮杂环丰富的苯甲酰胺类衍生物，分子中含有吡唑并吡啶、咪唑、吡唑和苯甲酰胺等结构片段。它并非来源于天然产物提取，而是由日本大鹏药品通过小分子药物化学优化获得。与早期HSP90抑制剂相比，匹米替比的设计重点不只是提高抑制活性，更重要的是增强对胞质HSP90α和HSP90β的选择性，尽量减少对GRP94、TRAP1等旁系蛋白的影响，从而改善既往HSP90抑制剂在临床转化中遇到的安全性问题。

　　匹米替比是一种选择性热休克蛋白90抑制剂。HSP90是一类分子伴侣蛋白，能够帮助多种癌相关蛋白维持稳定构象和正常功能。很多肿瘤细胞依赖HSP90来维持异常活跃的增殖、生存和信号转导，因此HSP90也常被看作肿瘤细胞内部的“蛋白稳定系统”。匹米替比通过抑制HSP90，使KIT、PDGFRA、HER2、EGFR等客户蛋白失去稳定支持，进而发生不稳定和减少。对于胃肠道间质瘤而言，KIT和PDGFRA本身就是非常关键的驱动分子，因此匹米替比的价值不在于单纯阻断某一个突变位点，而是从蛋白稳定性层面削弱肿瘤细胞对多条癌相关信号的依赖。这也是它区别于伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等酪氨酸激酶抑制剂的重要地方。

　　匹米替比为口服给药，临床推荐空腹状态下服用。日本临床资料显示，160 mg口服后，血药浓度通常在给药后约3～4小时达到峰值，终末消除半衰期约为10～11小时。食物会影响其暴露水平，进食后给药可使Cmax和AUC升高，因此临床上要求避免在餐前1小时至餐后2小时内服用。代谢方面，匹米替比主要在肝脏代谢，体外研究提示其代谢以CES1参与的途径为主，CYP3A也有一定参与。尿中未变化体排泄比例较低，提示尿排泄不是其主要消除途径。由于匹米替比可能影响CYP3A以及MATE1、MATE2-K相关底物药物的暴露，合并用药时需要注意潜在药物相互作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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