洛普替尼/瑞普替尼(Repotrectinib)在局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性

　　ROS1基因变异是肺癌驱动基因变异中的一种罕见变异，包括融合、点突变、扩增等，其中融合突变是ROS1基因变异的主要类型。ROS1融合突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率为1%～2%，主要发生于肺腺癌，多见于年轻、不吸烟患者，易发生脑转移。ROS1与ALK在激酶结构域中具有49%的氨基酸序列同源性，其临床特征与ALK基因突变患者类似，但又与ALK、EGFR等基因突变互相排斥。瑞普替尼具有一个小的酪氨酸激酶结合界面。这一特性使瑞普替尼能够避开ROS1耐药突变带来的空间障碍，从而有效地抑制野生型和ROS1 G2032R耐药突变。此外，研发瑞普替尼的初衷便是增加颅内活性；脑转移动物模型显示，瑞普替尼比恩曲替尼治疗脑转移瘤更佳有效。

　　TRIDENT-1是一项全球多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估瑞普替尼在局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS)和安全性，Ⅰ、Ⅱ期患者均纳入疗效分析。在Ⅰ期试验中，研究者招募了ROS1、NTRK1-3或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，通过评估瑞普替尼的多个剂量与安全性，确定瑞普替尼Ⅱ期试验的剂量。最终确定的瑞普替尼给药剂量为160 mg口服每日一次，14天后改为160 mg每日两次，直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。在Ⅱ期试验中，研究者根据肿瘤的分子特征和既往治疗情况将患者分为六个队列。其中四个队列由ROS1融合阳性NSCLC患者组成，系本次分析主要人群；其余两个队列的患者均为NTRK融合阳性实体瘤患者，主要纳入安全性分析。

　　在安全性方面，瑞普替尼最常见的治疗相关不良事件为头晕（58%）、味觉障碍（50%）和感觉异常（30%）。≥3级不良事件的发生率为29%，其中最常见的≥3级不良事件为贫血（4%）和血肌酸激酶水平升高（4%）。TRIDENT-1研究显示，无论既往是否接受过ROS1抑制剂治疗，抑或是发生ROS1 G2032R耐药突变和脑转移的患者，瑞普替尼均具有持久的疗效和可控的安全性。2023年11月15日，瑞普替尼已获得美国FDA批准用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，成为全球首款获批上市的第二代ROS1抑制剂。目前国内也已授予瑞普替尼优先审查资格，相信不久后便会在我国上市，造福广大肺癌患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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