多达维普酮(Modeyso/dordaviprone/ONC201）在弥漫性中线胶质瘤多学科治疗中的作用

　　弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见且侵袭性强的儿童和青少年脑肿瘤，起源于中枢神经系统的中线结构。由于其浸润性生长，手术切除不可行，放射治疗仍是唯一标准治疗方法，但疗效有限。化疗由于血脑屏障（BBB）穿透性差，未能改善患者的生存期。多达维普隆（ONC201）是一种多巴胺D2/3受体拮抗剂和酪蛋白水解酶（ClpP）激动剂，能够穿过血脑屏障，在H3K27M突变型DMG中显示出令人鼓舞且持久的疗效，并于2025年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。

　　多达维普隆的作用机制涉及线粒体应激诱导和多巴胺受体介导的生存信号阻断。这些相互作用共同激活整合应激反应（ISR），并诱导H3K27修饰的DMG细胞凋亡。多达维普隆的两个主要分子靶点是线粒体ClpP和G蛋白偶联受体DRD2，二者均与DMG的代谢和表观遗传脆弱性密切相关。DMG细胞能量需求高；因此，它们通过线粒体呼吸链和三羧酸循环产生三磷酸腺苷（ATP）。此过程在线粒体内膜两侧形成质子梯度，同时产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸并释放氢。线粒体内的分子伴侣可使错误折叠的蛋白质重新折叠，而ClpP等蛋白酶则可破坏那些无法修复的蛋白质。ClpP是一种位于线粒体基质中的丝氨酸蛋白酶，对维持蛋白质质量至关重要。

　　临床前研究支持多达维普隆治疗弥漫性中线胶质瘤（DMG）的有效性。ClpP是疗效的关键生物标志物，因为它在这些癌症中显著过表达，并且与治疗敏感性相关。通过逆转多达维普隆暴露后H3K27me3的丢失，已解决了H3K27M突变型DMG的一个关键表观遗传特征。此外，该药物增强了细胞毒性T细胞和NK细胞向肿瘤微环境的浸润，表明其可能具有免疫调节作用。而且，无论与放射治疗、PI3K/Akt抑制剂还是表观遗传抑制剂联合使用，均观察到这种协同效应，这支持了其临床应用的合理性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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