塞利尼索/希维奥(Selinex/Selinexor)的作用机制以及药代动力学/药效学数据介绍

　　塞利尼索是一种XPO1抑制剂，口服给药，使用便捷。美国FDA已经批准其在复发难治MM和DLBCL的适应证，2021年在我国获批复发难治MM的适应证，为我国骨髓瘤患者带来了新的治疗选择。塞利尼索可与多种药物协同增效及克服耐药，如化疗、BTK抑制剂、bcl-2抑制剂、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞治疗等。塞利尼索可有效抑制促炎细胞因子释放和冠状病毒复制，可进一步探索其对血液肿瘤合并新型冠状病毒感染患者的治疗意义。

　　塞利尼索选择性作用于XPO1靶点，与其在第528位半胱氨酸处形成共价、缓慢可逆的结合物，抑制含有NES（亮氨酸）序列的货物蛋白的核输出，纠正肿瘤细胞中货物蛋白的异常定位，使其发挥正常的功能和活性。塞利尼索抑制的货物蛋白包括：TSP，如p53、FOXO3a、IκB、pRb、p73、p21、p27等；与eIF4E结合的致癌蛋白mRNA，如c-myc、cyclin D、bcl-2、bcl-6、MDM2等。塞利尼索核心作用机制：通过上调细胞核内肿瘤抑制蛋白水平，使其发挥抗肿瘤活性；通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译，下调细胞质内致癌蛋白的水平，诱导肿瘤细胞凋亡；通过促进糖皮质激素受体的表达，并增强其转录活性来共同抑制肿瘤的发生与发展。多项研究表明塞利尼索与多种药物联合可发挥协同增效的作用，如化疗、蛋白酶体抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、bcl-2抑制剂、免疫检查点抑制剂等。

　　塞利尼索口服给药后达峰浓度时间为2～4h。塞利尼索在实现靶点占有后能缓慢持续抑制XPO1达48h。塞利尼索显著抑制原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）小鼠肿瘤生长并延长其存活。塞利尼索主要通过肝脏代谢，肝胆消除，消除半衰期为6～8h，轻度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义，在13例中重度肝损害患者中未观察到塞利尼索的药代动力学发生显著变化。肾脏并不是主要的消除途径，对于肾功能不全的患者无需调整剂量。塞利尼索主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）、多种UDP-葡糖苷酸转移酶（UGT）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）代谢。群体药代动力学数据评价了联合用药对塞利尼索暴露量的影响，发现CYP3A4弱、中和强效抑制剂，CYP3A4诱导剂，CYP2D6抑制剂，CYP2C8抑制剂，质子泵抑制剂（PPI），H2受体阻滞剂和地塞米松的联合使用并不影响塞利尼索的药代动力学数据。因此，与上述药物联合使用并不会影响塞利尼索的暴露量，无需调整剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(Selinex/Selinexor)治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤

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