匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)通过干扰肿瘤细胞内多种癌相关蛋白的稳定性发挥抗肿瘤作用

　　肿瘤治疗中一个长期存在却始终没有被完全解决的问题：当靶向药一步步把患者带到更长生存期之后，耐药也会随之出现。对于胃肠道间质瘤（GIST）来说，这个问题尤其典型。GIST的发生与KIT、PDGFRA等驱动基因密切相关，伊马替尼的出现曾经改写了这一疾病的治疗格局，随后舒尼替尼、瑞戈非尼等药物陆续进入后线治疗。然而，随着治疗线数增加，继发突变、旁路激活和肿瘤异质性逐渐积累，单纯依靠继续开发新的酪氨酸激酶抑制剂，已经很难完全覆盖复杂的耐药图谱。也正是在这样的背景下，匹米替比走上了一条不同的路。匹米替比是一种口服小分子抗肿瘤药物，临床制剂为片剂，商品名为Jeselhy。它并不是传统意义上直接针对某一个突变位点的酪氨酸激酶抑制剂，而是以热休克蛋白90（HSP90）为作用靶点，通过干扰肿瘤细胞内多种癌相关蛋白的稳定性发挥抗肿瘤作用。

　　匹米替比属于吡唑并吡啶苯甲酰胺类衍生物，分子中含有多个含氮杂环结构，可与HSP90 N端ATP结合区域形成特异性结合。与早期部分HSP90抑制剂相比，匹米替比的设计重点在于提高对胞质HSP90α和HSP90β的选择性，尽量减少对内质网GRP94和线粒体TRAP1等旁系蛋白的影响，从而改善药物的安全性窗口。匹米替比并非来自天然产物直接提取，而是通过小分子药物化学优化获得，其研发思路主要围绕苯甲酰胺骨架与吡唑并吡啶等杂环片段进行构效关系筛选，最终获得兼具HSP90抑制活性、口服可及性和较好选择性的候选化合物。匹米替比在体内主要经羧酸酯酶CES1参与代谢，可形成酰胺水解产物、N-脱甲基体以及葡萄糖醛酸结合物等，其中酰胺水解被认为是较重要的代谢途径。

　　匹米替比通过抑制HSP90，使KIT、PDGFRA、HER2、EGFR等与肿瘤增殖和生存密切相关的客户蛋白发生不稳定和降解，从而抑制肿瘤进展。它目前主要用于既往治疗后进展的胃肠道间质瘤，尤其体现了在多线靶向治疗失败后，通过“破坏癌蛋白稳定系统”而非单纯阻断单一激酶靶点的治疗思路。由于HSP90通路牵涉多种细胞功能，匹米替比治疗过程中仍需关注腹泻、食欲下降、疲劳及眼部不良反应等安全性问题，因此其临床价值更适合被理解为后线治疗中的机制补充，而不是简单替代现有TKI药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：匹米替比(Jeselhy/Pimitespib)通过阻断HSP90功能来抑制多种致癌的信号通路

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