多达维普龙/多达维普酮(Modeyso/dordaviprone)在弥漫性中线胶质瘤治疗中的作用

　　弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见且侵袭性强的儿童和青少年脑肿瘤，起源于中枢神经系统的中线结构。由于其浸润性生长，手术切除不可行，放射治疗仍是唯一标准治疗方法，但疗效有限。化疗由于血脑屏障（BBB）穿透性差，未能改善患者的生存期。多达维普隆（ONC201）是一种多巴胺D2/3受体拮抗剂和酪蛋白水解酶（ClpP）激动剂，能够穿过血脑屏障，在H3K27M突变型DMG中显示出令人鼓舞且持久的疗效，并于2025年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准。

　　多达维普隆（ONC201）是一种多巴胺受体D2型（DRD2）拮抗剂和酪蛋白水解酶（ClpP）激动剂，能够穿过血脑屏障，在多项试验中显示出对复发性H3K27M-DMG的持久疗效。2025年8月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了多达维普隆，使其成为首个获批用于治疗该疾病的全身性疗法。多达维普隆的作用机制涉及线粒体应激诱导和多巴胺受体介导的生存信号阻断。这些相互作用共同激活整合应激反应（ISR），并诱导H3K27修饰的DMG细胞凋亡。多达维普隆的两个主要分子靶点是线粒体ClpP和G蛋白偶联受体DRD2，二者均与DMG的代谢和表观遗传脆弱性密切相关。据报道，多达维普隆可靶向非DMG癌细胞系中的DRD2。DRD2是一种G蛋白偶联受体，它通过Gαi介导的腺苷酸环化酶抑制作用来抑制环磷酸腺苷（cAMP）的合成。与野生型胶质瘤相比，H3K27M突变型DMG中DRD2的表达显著更高。多达维普隆可与DRD2结合位点内的正构残基和变构残基结合，从而实现紧密的分子对接。

　　多达维普隆通过拮抗DRD2来阻止腺苷酸环化酶的抑制，恢复cAMP水平并破坏生存信号通路。这种阻断激活了ISR，促进促凋亡信号通路。多达韦普隆进一步增强了DRD2拮抗作用下游的ISR激活，同时抑制Akt/ERK和其他促生存通路。此外，在肿瘤研究中，多达维普隆显示出比抗精神病药物更宽的治疗指数。在与其抗癌活性相符的浓度下，它对DRD2表现出竞争性和非竞争性拮抗作用，如以下实验所示：Schild分析和放射性配体竞争试验。G蛋白偶联受体(GPCR)筛选表明，多达维普隆选择性地靶向DRD2，而不影响其他GPCR，这支持了其特异性、良好的安全性以及与传统DRD2拮抗剂相比的肿瘤细胞选择性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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