普吉华/普拉替尼(Gavreto/Pralsetinib)开启晚期RET融合阳性NSCLC靶向治疗新里程!

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因图谱中，RET基因融合作为关键的致癌靶点之一，见于约1%–2%的患者群体。该突变亚型具有明确的靶向干预价值，针对RET融合的精准治疗策略已成为改善患者预后的核心路径。早期应用的多激酶抑制剂虽展现出一定抗肿瘤活性，但其临床应用受限于脱靶效应及获得性耐药问题。新一代高选择性RET抑制剂普拉替尼，不仅能够高效抑制致癌性RET融合蛋白及其突变形式，还对导致多激酶抑制剂耐药的V804“守门人”突变表现出显著抑制活性。此前公布的ARROW研究（NCT03037385）中期分析已证实，该药物在既往接受过治疗及初治的RET融合阳性晚期NSCLC患者中均具有良好抗肿瘤效果，并据此于2021年3月24日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。然而，靶向药物的长期生存获益证据仍需依托更长时间的随访数据加以确证。

　　ARROW研究为一项开放标签、I/II期临床试验，旨在评估普拉替尼用于成人晚期RET基因变异恶性肿瘤的有效性及安全性。纳入经分子检测确认为RET融合阳性的局部进展期或转移性NSCLC患者。依据2019年7月11日修订的研究方案，取消了既往需接受含铂化疗的入组限制，允许初治及经治患者同时入组。伴有中枢神经系统（CNS）转移者，若无进行性神经症状且无需为控制病情增加糖皮质激素剂量，亦可符合入组条件。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和安全性；关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。对于基线存在可测量CNS转移灶的患者，额外评估颅内ORR（CNS ORR）。在安全性分析人群（n=281）中，中位治疗持续时间为15.0个月。常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（21%）、高血压（15%）和中性粒细胞减少（13%）。21例（7%）患者发生了≥3级的严重感染性TRAEs，包括肺炎（5%）和败血症（1%）。

　　此外，研究还报告了2例严重的QT间期延长事件（<1%）。在既往接受过免疫治疗的患者中未观察到超敏反应。治疗调整方面：29例（10%）患者因TRAEs停用普拉替尼，144例（51%）患者进行了剂量调整。贫血和中性粒细胞减少是最常见的导致剂量调整的不良事件，分别发生于35例（12%）和26例（9%）患者。研究共报告3例治疗相关死亡，与4例TRAEs（均为亚洲地区的初治患者）相关，包括肺炎（n=2）、间质性肺病（n=1）和横纹肌溶解。ARROW研究最终分析证实，普拉替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC治疗可带来长期生存获益：初治患者中位OS达50.1个月，经治患者为39.7个月；ORR分别为78%和63%；颅内ORR为53%，且安全性可控。上述结果进一步巩固了普拉替尼作为该类患者标准治疗方案的临床地位，为临床实践提供了明确的循证指导。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普拉替尼/普拉西替尼(Pralsetinib)晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌患者的用药注意事项

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