塞利尼索/希维奥(Selinex/Selinexor)联合达雷妥尤单抗治疗达雷妥尤耐药多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，5年生存率仅为61%。尽管自体干细胞移植（ASCT）、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单克隆抗体和细胞疗法显著改善了MM患者的预后，但大多数患者最终仍会发展为高度耐药的MM并死于该疾病。因此，开发具有新机制的抗癌药物以治疗复发或难治性MM（RRMM）并延长对已批准药物的反应持续时间是未满足的需求。塞利尼索是一种口服的选择性核输出抑制剂，通过阻断Exportin 1，使肿瘤抑制蛋白在恶性细胞中滞留并诱导凋亡。临床前研究表明，塞利尼索与其他MM治疗药物联合使用时具有协同作用，并且达雷妥尤单抗耐药可能对塞利尼索。

　　研究设计：该研究是一项研究者发起的、四臂、II期、多中心IIb期研究；本次报道为探索性分析部分，旨在评估塞利尼索联合达雷妥尤单抗和地塞米松（DEX）在对达雷妥尤单抗耐药的MM患者中的疗效和安全性。患者选择：纳入组织学确诊的MM患者，这些患者对含有卡非佐米（CFZ）、泊马度胺（POM）、Elranatamab或达雷妥尤单抗的方案耐药或复发。治疗方案：患者接受28天周期的塞利尼索（100 mg，口服，第1、8、15和22天）、达雷妥尤单抗（16 mg/kg，静脉注射或1800 mg皮下注射，第1-2周期的第1、8、15和22天，第3-6周期的第1和15天，第7周期及以后的第1天）和DEX（40 mg或20 mg，口服或静脉注射，第1、8、15和22天）。主要终点：总缓解率（ORR），使用国际骨髓瘤工作组（IMWG）反应标准评估。次要终点：缓解持续时间（DOR）、临床受益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）、下次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）。

　　患者基线特征：共纳入10例患者，中位年龄67岁，60%为女性，50%为白人，30%为黑人，10%为亚洲人，10%为西班牙裔或拉丁裔。所有患者对末线治疗耐药，100%接受过ASCT，60%为三类耐药，30%为四类耐药。疗效结果：缓解：ORR为50%，其中完全缓解（CR）为10%，非常好的部分缓解（VGPR）为10%，部分缓解（PR）为30%。CBR为60%，DCR为80%。中位DOR为5.06个月。生存：中位TTP为6.6个月。中位TTNT为6.24个月。中位PFS为6.87个月。中位OS为29.3个月。安全性：所有患者均发生任何级别的不良事件（AE）。最常见的1-2级血液学AE为贫血（40%）、血小板减少症（40%；3级10%）和中性粒细胞减少症（10%；3级10%）。最常见的1-2级非血液学AE为疲劳/不适/虚弱（90%）、低钠血症（90%）、呼吸道感染（80%）、恶心/呕吐（50%）、腹泻（40%）、厌食（30%）等。共有5名患者发烧严重不良事件（SAE），其中3例与研究治疗相关。

　　疗效：塞利尼索联合达雷妥尤单抗和DEX的三联疗法在对达雷妥尤单抗耐药的MM患者中显示出有希望的疗效，ORR为50%，中位PFS为6.87个月，中位OS为29.3个月。安全性：该联合疗法的安全性与以往研究一致，未观察到4级不良事件。潜在协同作用：尽管患者对达雷妥尤单抗耐药，但塞利尼索可能通过与达雷妥尤单抗的协同作用延长达雷妥尤单抗的缓解持续时间，因为塞利尼索单药的ORR不足30%。未来研究方向：未来的研究应探索这种组合疗法在更广泛患者群体中的潜力，并评估长期生存结局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(Selinex/Selinexor)治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤

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