宗格替尼(Hernexeos/Zongertinib)实现了对HER2突变的高选择性靶向抑制

　　HER2突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中重要的罕见驱动基因之一，在中国NSCLC患者中约占2.8%~15.4%，全球范围内约占肺癌的4%。HER2突变特别是外显子20插入突变（exon 20 insertion）与较强的肿瘤侵袭性、更差的预后及对免疫治疗的低反应性密切相关，具有"冷肿瘤"特征。长期以来，HER2突变晚期NSCLC的一线标准治疗仍以化疗联合免疫为主，缺乏有效的靶向治疗选择，存在重大未被满足的临床需求。宗格替尼是一种口服、不可逆的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂。其核心设计特点为不与野生型EGFR结合，从而避免了因EGFR抑制导致的腹泻、皮疹等毒性，最大限度地减少相关的毒性。实现了对HER2突变的高选择性靶向抑制。

　　临床前研究显示，宗格替尼对HER2突变胆管癌（SDC4-NRG1融合）、乳腺癌（V777L突变）模型均实现肿瘤完全消退；二期临床试验中，治疗肺癌ORR 71%，疾病控制率96%，中位无进展生存期12.4个月，靶病灶最大缩小43%；颅内缓解率64%，与全身疗效相当，碾压吡咯替尼的＜20%，实现了HER2突变晚期肺癌迄今为止最高的有效率。副作用明显降低：宗格替尼腹泻发生率56%（吡咯替尼＞90%），且97%为1-2级；皮疹33%均为轻中度，无间质性肺病报告（对比DS-8201的ILD发生率＞15%）解决ADC的耐药：宗格替尼通过不同于ADC药物的作用机制发挥抗肿瘤作用，所以HER2 ADC耐药的患者依然可以获益。

　　宗格替尼的疗效已在多项关键临床试验中得到验证，其核心优势在于能够显著延长EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期，提高客观缓解率。研究显示，在携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，宗格替尼治疗组的客观缓解率为61%，中位缓解持续时间为20.8个月，中位无进展生存期为11.4个月，中位总生存期尚未达到。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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